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聚焦行业发展 探路胶原创新——中国科学院过程工程研究所张贵锋研究员
2021-05-19
胶原蛋白是一个大众并不陌生的词汇，其应用范围十分广泛，涉及化学化工、材料和生命科学等诸多领域。从传统中药到营养保健食品，从药品辅料到药物控缓释材料，从化妆品到医疗器械材料等，胶原蛋白已形成了千亿级的产业。近年来细胞微环境研究日趋活跃，胶原蛋白作为细胞外基质的重要成分，其生物学性能逐渐被挖掘，应用范围逐渐拓展至组织工程、再生医学和组织修复，甚至在干细胞培养、定向分化以及干细胞应用方面的不可替代性也日益凸显。尽管如此，胶原蛋白行业仍然存在一些共性问题，在化学化工领域，主要面临制备工艺与质量控制问题；在材料领域，主要面临胶原蛋白对产品功能调控方面的问题；在生命科学领域，主要面临胶原与细胞相互作用的问题。中国科学院过程工程研究所张贵锋多年来专注于胶原蛋白研究，带领团队围绕胶原蛋白的质量控制、规模化制备以及功能性研究等方面开展科研攻关并取得多项创新性成果，为推动胶原产业的成果转化和产学研融合发展作出积极贡献。
1 缘起阿胶，解决共性难题
阿胶是我国最具特色的一种胶类中药，在我国拥有2 500多年的发展史，以驴皮熬制的胶为阿胶正品写入《药典》，但阿胶行业一直缺乏有效的质量控制方法亦是不争的事实，即阿胶的真伪鉴别方法。正是这项难题让张贵锋与阿胶结缘，从此开启了长达20余年的胶原蛋白相关研究，这也是企业与科研机构的成功合作的典型案例。
张贵锋首先从阿胶组成分析入手，对阿胶的组成进行了系统剖析，发现阿胶主要成分是胶原蛋白降解物，属于分子量高度分散、等电点接近、亲疏水性相似的多肽混合物，采用常规的物理化学分析方法进行真伪鉴别几乎不可能，研究这种复杂多肽混合物的动物来源方法的难度可想而知。2003年，张贵锋从动物胶原的序列差异入手，在分子层次上研究一种基于不同动物胶原蛋白氨基酸序列差异的动物溯源方法，即从阿胶组成分析转向不同动物来源胶原蛋白的序列差异分析。2005年，完成了方法的可行性研究，为建立阿胶质量控制方法奠定了基础，也成为胶原蛋白动物溯源方法的雏形。随后３年，张贵锋在鉴别方法的理论依据和方法学方面开展了大量工作，收集了全国几乎所有阿胶样品，对方法进行了升级和完善，建立了基于特征多肽的中药鉴别技术，于2008年获得中国分析测试协会优秀青年奖和2011年山东省科技进步奖一等奖。该方法于2012年加入到《药典》补充检测方法，于2015年被正式加入到中国《药典》。
在开展阿胶研究过程中，张贵锋带领团队积累了大量胶原蛋白相关的研究基础。由于市场上对胶原蛋白肽的需求量大，但国产胶原蛋白肽产品质量较国外同类产品质量低，且主要体现味道、颜色和分子量等方面，张贵锋开始将注意力逐渐转向胶原蛋白肽产品制备工艺创新并承担了国家863计划项目，研发出基于提胶和酶解分步实施的第二代胶原蛋白肽制备技术，在海南、安徽等地进行了转化，实现多肽产品质量大幅度提升，并参与制定了我国胶原蛋白肽行业标准。随后张贵锋又将胶原蛋白制备技术进一步升级到第三代工艺，胶原蛋白肽呈现出多种生物活性，于2018年获得海南省科技进步奖。
2 聚焦胶原，面向工业强基
胶原具有良好的生物相容性、生物可降解且可吸收，其理化性质可通过交联、复配或共聚等方式进行调控。在泛细胞领域，胶原的应用包括细胞支架材料、培养载体以及细胞规模制备所需的支撑材料；在组织工程、再生医疗以及细胞治疗等领域应用日趋广泛；在生物材料领域，使用胶原可制备医疗器械、药物控释材料以及皮肤管理相关产品。具体来说，在医疗器械方面，胶原可制备成水凝胶、胶原膜、海绵、泡沫敷料以及手术缝合材料等，也可用于高分子材料或金属材料表面改性以提升材料的生物相容性；在药物控释方面，胶原可与细胞因子、生长因子等蛋白质药物复配，植入体内后，随着胶原的降解蛋白质药物逐步被释放；在皮肤管理方面，胶原通过导入、注射或涂抹等方式用于微小创面的修复、皮肤屏障的维护和色素沉积的改善以及粘膜系统的修复等。美国、日本和瑞士等企业的胶原基生物材料在产品种类及临床应用方面领先国内企业，其中基础原材料供应不足是胶原基医疗器械产业发展的重要瓶颈。
基于20多年的胶原研究积累，张贵锋带领团队建立了胶原规模制备工艺并进行了成果转化，建立了规模庞大且种类丰富的胶原生产基地，完成了关键技术的产业化应用，包括I型、II型和III型及V型等不同类型以及牛、猪、鼠和鸡等不同动物来源的胶原，研发出用于医疗器械产品质量控制的标准样品，完成了多种不同类型胶原标准物质的研发立项。在产品质量控制方面，与中国食品药品检定研究院和四川大学等单位的科研人员共同制定了胶原的医疗器械行业标准。制备出的胶原被广泛用于3D打印、材料表面改性、骨修复和填充、人造血管和皮肤等产品的研发。基于高纯胶原的硬脑膜制备关键技术获得了2020年中国发明协会发明成果奖。
３ 面向未来，瞄准胶原创新
目前在人体内发现的胶原多达28种，与胶原合成或代谢直接相关的疾病有30余种。胶原对细胞分化、细胞迁移和细胞增殖均有重要影响，不同类型胶原在人体内发挥的作用各异，如I型胶原丰度高且分布广泛，尤其是皮肤和骨骼，软骨中主要是II型胶原，III型是I型的伴生胶原，可调控胶原纤维的直径，IV胶原主要位于基底膜，对于细胞迁移尤其是抑制发生癌变细胞的转移密切相关，V型胶原对角膜基质等组织形成及结构功能等十分关键。因此，组织工程和再生医学等均需胶原相关材料的支撑，其基础是快速鉴别胶原的类型及其分布状态，因此胶原的快速检测尤为重要。
传统的胶原蛋白检测方法包括染色、免疫检测或溴化氢降解法等，存在难以定量或定量精度低等缺点，张贵锋带领团队建立了基于特征多肽的胶原快速检测方法，并将该方法进行了应用与拓展。利用动物提取胶原制备的生物材料植入动物体内后难以有效监测其动态变化，张贵锋建立的特征多肽法有效解决了这个问题，许多科研机构与其研究团队合作，完成了动态监测脱细胞基质、胶原海绵和水凝胶等修复材料在动物体内的降解周期问题。在细胞培养方面，他研究了多种胶原对细胞增殖的影响，以此为基础研发了基于胶原涂层的细胞支架，承担了生物人工肝脏专项和干细胞规模培养等相关的国家重点专项的重要研究任务。实际上，动物体内许多部位细胞的定向转化都与胶原类型和分布密切相关，这正是他每天忙于研究的内容，也是可能取得突破的方向。
从科研研发到成果转化，张贵锋在深感欣慰的同时亦更加坚定了科研方向。对于胶原产业的未来，他也有着长远而智慧的设想。在他看来，科研研究及成果转化是一项长期的工程，创新政策有利于鼓励成果转化并缩短转化周期，从而更好地服务企业和大众。张贵锋希望更多人员关注胶原研究，尤其是在干细胞、组织工程和再生医学领域，胶原的应用空间巨大，也是我国相关产业跨越发展的重要机遇。
这就是张贵锋，一位从事科研与成果转化的探路者，未来的他，将继续在胶原蛋白领域拼搏奋斗，继续书写属于他的“胶原故事”。
