通络药物防治急性心肌梗死再灌注后心肌无再流的作用和机制

2017-04-01

急性心肌梗死（AMI）再灌注治疗（介入或溶栓）后，约37%的患者心肌并没有恢复有效血流灌注，称为“心肌无再流”现象，严重影响AMI患者的预后。但其核心机制目前仍不清楚，临床上现有治疗方法的长期疗效并不确切。微血管是心肌恢复有效血流再灌注的唯一通道，而内皮功能是微血管发挥正常功能的基础。基于中医血脉与血管、脉络与中小血管及孙络与微血管在解剖形态学上具有同一性，“孙络-微血管”作为向脏腑渗灌气血的主要途径，应成为“心肌无再流”产生及防治的关键。据此，确立“络以通为用”治疗原则，选用通络代表方药通心络干预，前期研究证实其具有血管内皮保护功能。

中国医学科学院阜外医院杨跃进课题组根据上述中医络病理论，提出了“微血管内皮损伤是AMI再灌注后发生心肌无再流的核心机制，通络药物可通过保护微血管内皮结构和功能的完整，减轻心肌无再流”的假说，并针对该假说进行了系列深入研究。

项目组在1项国家自然科学基金重大研究计划和1项国家重点基础研究发展计划的支持下，历经8年，在50余名科研人员的共同努力下，取得主要创新成果如下。

1．应用实验评价方法发现通心络预给药1～3小时至3天，能够缩小心肌无再流面积69%～80%和心肌坏死面积19%～32%，如图1所示。初步阐明了通心络防治心肌无再流的机制主要是：通过PKA通路增加eNOS磷酸化水平和活性，增加VE-cadherin等内皮间连接蛋白的表达，从而保护微血管内皮的结构和功能，降低微血管渗透性，减少微血管出血、炎症细胞浸润和氧化应激，最终减小心肌无再流和梗死面积；而eNOS抑制剂左旋精氨酸则完全消除了这些保护作用。

2．针对冠心病患者进行了随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心临床循证医学研究试验，结果证实，通心络可通过保护微血管内皮结构和功能的完整，达到改善冠脉微循环的作用，减少心肌无再流发生率约36.6%，缩小心肌梗死面积，改善AMI再灌注后心功能，缩小无再流面积和梗死面积。

3．初步阐明了“微血管内皮损伤是心肌无再流的核心机制”。微血管内皮结构和功能受损不仅是AMI再灌注急性期（1～3小时）心肌无再流发生的核心机制，也是中晚期（7天）心肌无再流持续存在的核心机制。微血管内皮损伤的主要机制包括：内皮细胞凋亡、内皮细胞功能降低（eNOS磷酸化水平和活性降低）、内皮细胞间连接结构破坏（内皮细胞间缝隙连接蛋白Connexin-43、粘附连接蛋白Ve-cadherin和β-catenin表达降低），如图2所示。

研究结果表明，微血管内皮损伤是心肌无再流的核心机制，而通心络可通过保护微血管内皮结构和功能的完整，减轻心肌无再流。项目研究成果为口服通心络用于急性心肌梗死的救治提供了科学依据，为中西医结合治疗临床心血管危重急症的研究提供了借鉴，为中医药的现代化和国际化起到了重要的推动作用。同时，有助于进一步深入理解心肌无再流发生的病理生理机制，对于有效防治甚至解决心肌无再流这一难题，进一步提高AMI再灌注患者的疗效和降低AMI病死率提供了全新的思路和策略。

项目负责人简介

杨跃进，1958年出生，教授、主任医师、博士生导师、美国心脏病学院委员（FACC）和欧洲心脏病学会委员（FESC）。现任中国医学科学院阜外心血管病医院副院长，冠心病中心主任。兼任海峡两岸医药卫生交流协会副会长、海峡两岸医药卫生交流协会心血管病委员会主任委员、中华医学会心血管病分会副主任委员、中国医师协会心血管分会副会长、北京市心血管介入质控中心主任、中国医院协会学术委员会委员、AMI和心力衰竭单病种质控组组长、中华医学会中华医学科技奖评审委员会委员等职。曾主持国家973计划、国家863计划、国家自然科学基金及部委基金项目共28项。2003年来，共承担科研基金课题近20项。荣获国家科技进步二等奖1项，省部级科技进步奖10项，并于2013年荣获吴阶平医药创新奖。在专业杂志上发表学术论文300余篇，其中第一作者近百篇，SCI文章60余篇。近十余年来，在心肌无再流和再灌注损伤防治的基础和临床研究中取得了一定突破。