执着科研创新　做刚正科学人——专访病毒学专家阎辉研究员

2012-11-27

浙江省医学科学院病毒病研究所阎辉研究员长期从事病毒学研究，在病毒学领域做出了突出贡献，本刊特邀请阎辉研究员畅谈病毒学领域的国际现状、创新科研及人才培养问题，阎辉研究员还就科研创新、学术造假、国家自然科学基金项目申请审批、以及中外博士后制度的对比发表了自己的观点。

编辑部：阎老师，首先请介绍一下您的学习和工作经历。

阎辉：我出生于湖南衡阳市，在恢复高考的当年考取了衡阳医学院（现并入南华大学）。毕业后，在衡阳市传染病医院工作了5年，5年的临床医生经历，为我在今后基础科研密切结合临床方面提供了坚实基础。1987年，考取浙江医科大学（现并入浙江大学）硕士研究生，师从我国著名传染病专家刘克洲教授，研究乙型病毒性肝炎的分子生物学。1990在浙医大继续攻读博士学位，师从我国著名病毒学家和传染病专家何南祥教授，随后被导师派往北京病毒基因工程国家重点实验室，并在那完成博士论文课题，内容涉及重组痘苗病毒载体疫苗研究。在北京的两年多博士生科研经历，我置身国内顶尖生物医学实验室，受到比较严格系统的现代生物医学实验科研能力训练，受益匪浅，永生难忘。1993年获得博士学位后，曾在中国科学院上海生化所刘新垣院士实验室做博士后研究。1996～2006年10年间，先后在德国Max-Delbluck分子医学中心、莱比锡大学、美国Emory大学、俄亥俄州立大学及犹他大学等地作科研，涉及分子病毒学和肿瘤基因治疗等内容。

回国后，2007年加入浙江省医学科学院，并入选“浙江省高层次留学回国人才”，目前，已申请国家自然科学基金项目及省重大专项等共6个国家及省级科研项目，主要内容是延续和深化我在国外已经开展的肿瘤基因治疗项目，并结合自己在病毒学背景方面的优势。目前虽然受限于所在单位的人员配备及实验条件的“瓶颈”，深感困难重重，但我一定尽自己所能，完成科研任务。

编辑部：您对科研中的创新是怎样理解的？您认为怎样才能做到真正的创新？

阎辉：众所周知，“创新性”乃科学研究的灵魂，也是任何一份科研项目申请书的核心构件。在此，我想特别强调“研究假说（Hypothesis）”的重要性，这是项目申请人常忽视的一个问题。恩格斯说：“只要自然科学在思维着，它的发展形式就是假说”。设计任何科研方案，总要根据前人或他人的已有成果，以及自己初步研究资料，提出未来待验证的理论或学说，即假说，亦即，项目方案欲加以验证（证实或否定）的、与现有认识有所不同的假设。所谓科学研究，从某种意义上说，也可认为是一个不断提出新的假说和验证、修正或推翻假说直至形成新的理论的过程。假说的提出，在科研方案的设计中占有中心环节，能否提出有价值的假说，还是提出“胡说”“瞎说”或“他说”，是衡量一份项目申请书创新性与科学性的最重要指标之一。

谈到科学研究的“创新性”，人们往往不由自主地与“复杂”、“尖端”或“高难度”等概念联想起来，仿佛只有“复杂”、“尖端”或“高难度”的设计才具有创新性。其实这完成是误解。科学历史上，通过简单的设计和采用极为简陋的仪器或装置，完成划时代创新性研究和做出重大科学发现发明的实例，史不绝书。例如，今天的低年级医科学生都知道，心肌的收缩受神经体液调节，但早年对此并不十分清楚。当时人们只知道，刺激迷走神经，会导致心率减慢，而刺激交感神经会导致心率加速，尽管科学家猜测这个过程可能有体液因子参与，但苦于无法证实。1921年，德国药理学家奥拓.略威（Otto Loewi，1873.6.3—1961.12.25）设计了一个构思巧妙但极为简单的实验，一举解决了这个难题，这就是著名的“蛙心灌注实验”。他首先分离两个青蛙心脏，用电刺激第一个青蛙心脏的迷走神经，观察到心跳减慢，然后从这个心脏吸取心腔灌注液，转移到第二个已经剥除神经的青蛙心脏，结果第二个心脏也心跳减慢，这就有力证明了，神经生物电信号是通过释放体液因子作用于心肌细胞而发挥作用的。如此简单的实验设计，实为“创新性”范例。

如果说，以上事例发生的年代距离我们太过遥远，那么我再举个自己亲身经历的事例，虽然20多年前的往事重提，也许没有人愿意相信了。大家知道，PCR技术是分子生物学领域的一项革命性重大创新技术。如果说，DNA双螺旋结构的阐明是分子生物学领域迄今最重大的发现，那么，毫不夸张地说，PCR技术就是分子生物学领域迄今最重大的发明。然而，PCR技术并不涉及任何新的原理或新的理论——对任何一个高中文化程度的人，也许十来分钟就可解释清楚PCR是怎么回事。据说，国外某杂志调查PCR技术被授予诺贝尔奖后，生物医学界人士作何感想，结果发现，人们不约而同的反应是：这么简单的设计，我当初怎么就没有想到呢？

PCR技术在上世纪90年代初大规模引进到我国，一时间，从生物界到医学界，从教师到学生，逢人必说PCR，煞是摩登时髦。一天夜晚，我所在的研究生宿舍熄灯后，照例是“卧谈会”开场，大家聊到了有关PCR的话题。一位同学首先引起话题说，PCR好是好，可惜只对扩增核酸有效，如果PCR也能够扩增蛋白质就好了，这样，就能够用PCR技术来高灵敏地检测微量蛋白质了。但大家首先排除了采用PCR直接扩增蛋白质的可能性，因为这有悖于PCR的基本原理。我至今仍记得一位同学当时的奇思妙想，他说，如果我们将核酸与蛋白质挂钩，也就是，将核酸粘附到蛋白质表面，那么，通过用PCR扩增粘附的核酸，间接也就反映了被核酸粘附的蛋白质的量，这样，“用PCR扩增蛋白质”的难题不就解决了吗？我当即表示，这个设想从原理上讲，完全可行。剩下的问题是，怎样将核酸粘附到蛋白质表面。显然，这不算什么难题。很快，我们就想到“生物素-亲和素系统”——只要分别先将抗体蛋白和DNA片段生物素化，然后通过加入亲和素的“桥联”作用，这个问题就迎刃而解了。

几个“初生牛犊”摆出一副说干就干的架势，然而，马上就遭遇到“一分钱难倒英雄汉”——从哪儿弄到研究经费呢？为此，我的那位同学不停地游说许多大学和研究所的各课题组负责人，希望得到支持，结果没有人愿意“拔毛相助”，无奈这事也只能停留在设想阶段，最终不了了之。不久，我在阅读世界顶级学术期刊Science杂志时，读到一则感到震惊的报道：美国学者报道了一种用PCR方法检测蛋白质抗原的新颖技术，称之为“免疫PCR”，其设计思路与我们同学的设想如出一辙！

往事已矣，虽然想来至今仍令人扼腕叹息。我举出以上两个事例—一个历史事例和一个亲历事例，只是想说明，所谓创新科研，并不必然意味着“复杂”、“尖端”或“高难度”，关键是要有活跃的创新性思维。中外科学史表明，青年总是创新性思维最活跃的时期。如今，我自己也已经步入中老年，但我不时在思考，如何让今天的年轻人避免我们当年的遗憾？我举出以上两个事例是想说明，至少在生物医学界，所谓创新思维并不意味着“复杂”、“尖端”或“高难度”——事实上，像DNA双螺旋结构和PCR技术等最重大的发现发明，其所涉及的原理和理论往往极为简单。然而，在生物医学界要验证创新思维是否正确可行，却是需要花大钱的。但严峻的现实是，具有最活跃创新思维的年轻人往往手头缺乏经费。这就需要国家的科技部门乃至民间资本为创新思维助一臂之力，并且，在政策上和法律上为创新思维的涌现扫清障碍。为此，我郑重提出如下建议：

1、　　  为具有创新思维的新颖科研设计的资助提供快速审批通道。常规科研项目申请书一般必须包括“工作基础”或“预实验初步资料”等内容，这部分内容被认为是衡量项目申请者科研实力的重要指标，却往往是在读研究生或初出茅庐的青年学者难以具备的，成为年轻人通向科研之路的“拦路虎”。美国为了鼓励具有创新思维的新颖科研设计，特地设立“新颖设想（Novel Idea）”项目，不必具备“工作基础”或“预实验初步资料”，极大鼓励青年学者发挥创新思维。我国应该借鉴美国的经验。

2、　　  国外专门有本Medical Hypotheses（医学假说）杂志，刊载具有创新思维但尚未经实验验证的科研设想。我国应该创刊类似的刊物，为创新思维的展示提供一个交流平台，并且，为了鼓励创新思维涌现和保护创新思维作者的权益，应该规定参与交流的创新思维的作者有权分享日后由他人依据创新思维完成而有可能衍生的专利权和版权。

3、　　  为鼓励创新思维的涌现，有必要修改专利法，规定在公开杂志发表创新思维设计一年内，不丧失专利申请的新颖性。现有专利法规定，一旦设计公开发表，即不能再申请专利，这极大妨碍了创新思维的交流，不利于创新思维“百花齐放，百家争鸣”。

编辑部：针对目前科研领域中的学术造假，你是如何看待的？

阎辉：近年，科研领域中的学术造假呈现出愈演愈烈的趋势，许多造假行为已经到了公开化、产业化和肆无忌惮的地步，比如公开构筑论文和文凭买卖网站等，引起了公众的广泛关注和正直人士的愤慨。必须意识到，学术造假造成的社会氛围，绝非洁身自好就能够事不关己的。最令人哭笑不得的“池鱼之殃”是，在晋升职称时，每个人都被怀疑为潜在造假者，为了证明自己没有造假，仅提交论文复印件不算数，还必须提交发表论文的杂志封面和目录页，还必须花上数百乃至上千元由专门的论文查新机构出具论文证明，由于部分人学术造假的缘故“绑架”了所有的人。

从科研角度分析，针对纷繁复杂的社会难题，寻找解决问题的线索，一个有效方法是采用比较法—就是“横比”：与欧美等国家比较，人家是采取什么措施，抑制了学术造假，对比而言，我们缺了什么；然后是“纵比”：以前我们国家没有如此严重的学术造假问题，前后对比，究竟发生了什么不同。只有坚决打击学术造假，才能避免“劣币驱逐良币”，为创新科研提供必要的生存土壤和环境。

编辑部：您曾提到在目前的国家自然科学基金项目申请中，有许多项目的设计类似于“me-too”类仿制药模式，您为何认为此类模式并非真正的创新？同时为了根治这一现象，您认为在项目的评审制度上应作如何调整？

阎辉：在我评议的几十份项目申请书中，项目设计采用“me-too”类仿制药模式，实在是不在少数。典型例子是：“选择他人已发表的有效基因（或多基因组合）+换用不同表达载体”，比如人家已发表的文献是用A载体表达a基因，一些申请者就依样画葫芦地用B载体表达a基因。例如，文献报道用腺病毒载体表达某RNA干扰结构可抑制某基因，产生某生物效应，一些申请人就改用慢病毒载体表达同样结构，而不问改用载体的理由（是否优于现有报道或是否适于某特定细胞类型），甚至只是改用腺病毒载体的不同血清型，或只是改动RNA干扰结构所靶向的同一分子的不同区域。很难说这类设计完全没有学术价值，但这显然是以逸待劳式的“偷懒”项目申请。在上述“仿制”模式中，大多数申请者还是能够列出被“仿制”对象，给出相关文献，但少数人干脆隐去关键文献，冒充首创，这就涉嫌学术不端了。对这样的项目申请，笔者主张坚决“一票否决”。

我曾经在多个场合呼吁，为了鼓励更多创新性科研项目涌现，建议对项目评审流程和项目申请书格式作某些改革和调整。首先，许多项目申请人忽视“研究假说”的重要性，可能与目前从国家级层面到省部级层面的各项目申请书的格式设计欠合理有关。目前国内所有项目基金申请书的格式中并没有单独设立“研究假说”这一章节，而是将这一任何一个科研项目设计中都不可或缺的要件隐含在“研究内容”、“研究目标”等条目中。大多数申请者都自觉或不自觉、或明或暗地明白自己的项目研究假说是什么，但是，确有不少申请者对自己的研究假说是什么完全是一笔糊涂账，而是依赖于多选些检测指标或检测靶标，或热衷于采用新式贵重仪器或试剂盒，以至于所谓科研成为“以多取胜”“做到哪算哪”。建议改革项目申请书的格式条文，向欧美等发达国家的科学基金申请书格式学习，单独设立“研究假说”条款，相应取消“研究目标”等条款。

其次，建议改革项目评审流程，对《国家自然科学基金面上项目管理办法》第十九条规定（“对评审专家的学术判断有不同意见，不得作为提出复审申请的理由”）加以修改。建议参照国外做法，增加申请人与评审专家的互动环节。须知，越是创新性强的项目申请，越是存在申请人比评审人更深入研究前沿更专业的可能性，越是存在被误评误判的可能性。想想孟德尔遗传学被打入冷宫几十年而后被重新发现的历史教训吧！因此，国外的基金项目评审非常重视评审专家与申请人的互动环节。这样虽然会增加一些工作量，但为了不漏选优秀项目，还是值得的。目前通过电子邮件（和基金委的中介）既维持通信双方互动，又保持彼此匿名（“双盲”或“单盲”），以避免非学术因素干扰，这在技术上已不存在任何问题。这样的互动环节对发现学术思想超前的优秀项目，减少误评误判，是绝对必要的。如今正规的学术期刊对于投稿的论文都需经匿名审稿专家与论文作者几个来回的“提问－回复”，才能决定是否接受投稿的论文。科研基金的批准立项比之投稿论文接受应该更慎重，担心设立申请人与评审专家的互动环节会导致纠缠不清是没有不要的，也不符合欧美等国家在这方面的实践实情。

最后，项目评审专家掌握着科研项目批准立项与否的“生杀大权”。可以说，评审专家的水平和评审质量直接决定了立项项目的整体水平和生存状况。虽然我曾担任过面上项目通讯评审专家，但本人认为，目前应当对评审专家的权力加以制约和限制，避免个别评审专家责任心欠缺，或者由于学识不足，出现误评乱评的情况。

通常情况下，即使没有制度性制约，专家意见公之于众后如证实错误，发表错误意见的专家将会面临声誉受损的尴尬，这将成为制约专家谨慎言论的一个因素。我国自然科学基金专家评审采取匿名制，并且不准申请人就学术问题申诉。因此，项目评审专家即使胡乱评审、敷衍马虎，也不必为此付出任何代价，大可不必为因错误评审有损名声而担心。如此一来，评审专家的误评、误判只会变得愈演愈烈，毫无顾忌，其直接后果就是导致获批项目水平参差不齐或可能“冤杀”学术思想超前的真正优秀项目。因此，对评审专家的权力加以制约和限制，实乃提高评审质量，减少误评误判的必要措施。具体如何制约和限制评审专家的权力，可以讨论，但我认为，至少有两个建议基金委可以考虑：一是如果评审意见敷衍了事，不足百字，应视为无效评审，并记入该专家“不负责评审”记录；二是，应该允许项目申请者对明显错误或违反常识的评审意见进行投诉，一经查实，应取消该评审意见，并记入该专家“不负责评审”记录。如果某专家有多个“不负责评审”记录，应该取消该专家评审资格。

编辑部：学界对于目前的博士后制度议论颇多，请您对比分析一下我国与欧美国家的博士后制度。另外您认为我国的博士后制度应作如何改进，才能更好地服务于科技创新？

阎辉：我本人既做过国内的博士后，也做过国外的博士后，对比起来，我认为目前中国的博士后制度还有待商榷和改进。

在此，让我们首先对比一下中国与美国的博士后制度。博士后制度乃地道“舶来品”，原本博士后只是在博士毕业后至“自立门户”独立做科研之间的一段大略两、三年时间的过渡阶段，从这个意义上讲，说博士后就是一个“科研临时工”也没错。然而，在中国，博士后被媒体误导成、继而被默认为，是比博士更高一级的层次。招收博士后的单位门槛比招收博士的门槛更高。在中国，只有少数具备所谓“博士后流动站”的大学和科研机构才有资格招收博士后。自然，博士后导师必须具备比所谓“博导”更资深的资格，即使不是院士，也必须是资深教授。

而在美国，招收博士后在一个普通大学实在是稀释平常的事，完全没有像在中国的那些莫名其妙的门槛。一个初出茅庐的美国助理教授（对应于中国大学的讲师），一旦被大学招聘，拿到科研启动基金，立即就可打出广告，面向全世界招聘博士后。决不存在只有正教授才能有资格招博士后，而副教授和助理教授只能招技术员或硕士生的规定。能否招博士生和博士后只取决于所在大学是否有招收博士生和博士后的资质，与导师自身资深抑或资浅并不相干。

在中国，由于高门槛，大部分大学和科研机构的课题组都没有博士后，中国绝大多数科研项目主持人即使有充足课题经费，也都不被允许招收博士后。而在美国，几乎所有课题组都有至少一名博士后。由此，我们看到一副中美科研课题组之间对比鲜明的“人才分布图”：在美国，绝大多数研究课题组都有至少一名博士后；在中国，绝大多数课题组都没有博士后。在中国，招博士后是“资历本位”——只有资深教授和院士才有资格招博士后；而在美国，招博士后是“基金本位”——正规大学里只要有科研基金，就能够招博士后，而无关导师的资历。

中美之间在博士后制度方面的这些差异将导致什么结果呢？众所周知，当今世界，科技竞争十分激烈，说到底，是人才的竞争。一个课题组，除了项目主持人外，最重要的人才就是博士生或博士后了。然而，目前的博士后制度，将绝大部分中国科研项目主持人排除在招收博士生和博士后等高端人才的资格之外，这让中国科学家比起美国同行在科研竞技场上“输在起跑线上”。

就像自由市场经济的精髓是公平自由竞争一样，一个完善的博士后制度的精髓也是公平自由竞争，实现博士后与导师双向自由选择。为体现公平，目前至少应该做到，凡是获得国家自然科学基金的导师，即便是副教授，也应有权招收博士生和博士后。中国现今的博士后制度必须改革，改革越早，中国的科研事业越早受益，我国的博士后制度需要学习欧美现成的成功经验，取消现行的“高门槛”设置。

编辑部：您主持的国家自然科学基金项目“双基因‘武装化’溶瘤痘苗病毒的靶向抗癌作用”目前进展情况如何？预计项目将会取得哪些创新性成果？

阎辉：本项目正在按计划进行，我们正与中科院上海生化细胞所刘新垣院士合作，将从美国国立卫生研究院（NIH）引进的痘苗载体系统成功移植，目前采用痘苗系统表达单个抗癌基因已经初步完成，接下来，我们将在单基因表达的基础上，整合双基因表达，构建双基因‘武装化’溶瘤痘苗病毒。同时，我们还将对现有的痘苗载体系统加以改进和完善，进一步增强其肿瘤靶向性。预计本项目完成后，我们将获得基于痘苗载体的新型抗肿瘤生物制剂，为该制剂的未来临床应用奠定实验基础。