肯读书　善学习　运用循证医学方法解决临床问题

2011-11-22

临床医生要肯读书，善于读书，要有足够的临床经验。但把临床医学当成只是读书，就是经验医学，是片面，是应该摈弃的旧观念。一个好的临床医生应该善于结合临床经验去读书、去分析和总结，更应该运用循证医学的方法，以详实的科学证明为最佳的临床研究依据，谨慎、明确和确切地做出医疗决策，处理医疗中的问题。

戴勇教授是暨南大学第二临床医学院临床医学研究中心主任。自大学毕业以来，戴勇医生一直在临床第一线工作，已经有三十年临床工作经验。但他并不满足，仍不断地学习和临床实践。作为内科医生，他把《实用内科学》和《常见疾病诊断和鉴别诊断》当成自己临床工作中的圣经，总是带在身边，时刻翻读。同时要求自己必须学习新知识，自我规定每天必须读至少2篇以上国外著名刊物发表的最新文献。但他又不拘泥于经验和书本上的知识，他尊重前辈，但也不畏权威，他善于运用循证医学方法解决临床问题，以第一手详实的科学证明为最佳的临床研究依据，解决临床实际问题，包括疾病的认识、疾病的早期诊断、诊断的准确性提高及合理的治疗方案，他是循证医学的实践者。

一、循证医学的核心思想是在医疗决策中将临床证据、个人经验与患者的实际状况和意愿三者相结合。

戴教授认为，将临床证据、个人经验与患者的实际状况和意愿三者紧密结合在一起寻找和收集最佳临床证据旨在得到更敏感和更可靠的诊断方法，更有效和更安全的治疗方案，力争使患者获得最佳治疗结果。掌握熟练的临床经验旨在能够识别和采用那些最好的证据，能够迅速对患者状况做出准确和恰当的分析与评价。考虑到患者的具体情况，要求根据患者对疾病的担心程度、对治疗方法的期望程度，设身处地地为患者着想，并真诚地尊重患者自己的选择。只有将这三大要素密切结合，临床医师和患者才能在医疗上取得共识，相互理解，互相信任，从而达到最佳的治疗效果。

例如，肝内胆管扩张症是1904年发现，1958年由法国Caroli第一次描述的一种少见的常染色体隐性遗传病，又叫Caroli病。主要表现为胆道系统中的肝内胆管异常扩张及先天性肝纤维化。上世纪八十年代在中国罕有报道。戴勇教授从上级医生那里得知，在杂志上报道过的小儿先天性肝囊肿5例中，发现有1例患儿表现特殊，戴教授认为这未必是他所说的先天性肝囊肿。经肝穿刺抽出囊液发现肝内囊肿液为胆汁，注射造影剂发现囊肿跟胆道相通，似胆管扩张并互相交通,说明不是先天性肝囊肿，而是一种很少报道过的肝内胆管扩张症。戴勇没有唯上级医师意见，独立思考，依靠确切的临床证据，为患者做出了正确的诊断。结合以前发现过的1例，作为误诊分析在杂志发表，那时他才23岁。

戴勇在一次门诊接待病人中，发现一女青年症状非常特别：尿液异常，浑浊而呈深褐色，就像洗肉水一样，而且在20年前就出现这种症状。经检查，她还有多种异常体征：蛋白尿、血尿、双眼视力明显下降等。他带领他的研究生在患者家乡调查发现，其家族中，除了嫁到这个家系中的女性外，这个家系中有资料可查的血缘人口总共有45人，从曾祖到曾孙一共4代，其中15人患有相同病症。其中4人已因尿毒症去世。现有的11名患者均已出现一种或数种症状，其中年龄最小的只有7岁。 研究人员确认这个家系的遗传性疾病属于“性连锁显性遗传”，其遗传性特点为：一是男性患者症状较重，女性患者症状较轻；二是女性患者多于男性患者；三是遗传倾向有明显的选择性，即：母亲患病可以遗传给女儿也可以遗传给儿子，而父亲患病则只遗传给女儿不遗传给儿子。这种病没有特别药物能控制，只有等到病人最后肾功能衰竭时，采用透析或者换肾的方法救治。要根治必须找到基因，避免下一代再出现。仅为这例患者，戴勇带领他的团队历经数年终于找到致病基因的具体位点和序列，从而为这个家族通过产前诊断的方法，中断了这个致病基因的继续遗传。

2010年戴勇在一次会诊中发现一家族中，夫妇两人妊娠6次，有三次于孕早期不明原因流产。第一次妊娠足月顺产一男婴，6岁时死于肝癌。第3次和第6次妊娠足月顺产的两兄弟，均表现为发育迟缓、智力低下、反应迟钝、声音异常等。经查阅相关书籍和文献并询问国内专家，迄今为止还没有类似的疾病表征的报道。这种复杂性表现，一般认为是染色体异常，但经常规G显带分析，核型是正常的；进一步采用array-CGH做全基因组扫描深度分析，这在当时国内还没有采用这种方法诊断先天性和遗传性疾病的报道，也未发现两兄弟有相同或相似的基因组改变。最后通过外显子全基因组测序结果显示，DACH2和ABCD1存在基因突变，其中ABCD1基因是在正常人中没发现有突变。这个研究结果，证明这例家系可能是一种新病种或新疾病综合症，并发现引起该病症是由基因突变引起的。

二、循证医学所要求的临床证据有三个主要来源：大样本的随机对照临床试验，系统性评价，荟萃分析或称为汇总分析。

做了四年内科住院医师后，戴勇教授于1987年开始新的专科领域——肾脏专业的学习和研究。他看到一本权威肾脏病学参考书上面介绍，我国透析病人10年长期存活约50%，5年存活率高达80%，接近西方发达国家存活率。以他在实际工作中了解到我国透析患者生存率远达不到这个指标。为了能得到一个比较准确的数据，他收集了800多份病例进行统计学分析，以他得到的数据显示，我国透析病人生存率应该远没有西方国家透析水平。在他的大样本多因素分析中还意外发现一个奇怪的现象，作为衡量肾功能衰竭指标和判定透析充分性指标的血肌酐和尿素氮浓度越低，患者的死亡率越高，这与书上和老师教的相悖！进一步研究发现透析患者血肌酐和尿素氮水平其实跟血浆蛋白，主要是白蛋白水平相关，正常透析状况下患者低血肌酐和尿素氮水平，常常伴有低总蛋白和白蛋白水平，而后者反映患者营养状况。说明患者营养状况越差，血清蛋白浓度越低，而产生的蛋白质废物也越少。提示患者血清肌酐和尿素氮水平跟透析清除有关水平除了跟清除有关外，还跟来源有关。国外的研究和后来的同行研究也证实了尿毒症肌酐和尿素氮水平不足以作为判断透析患者透析充分指标，加上尿素清除指数作为透析充分指标，更科学。他的大样本研究还发现了透析患者常常出现左心室肥厚，而且呈不对称肥厚。原因跟长期高血压有关。左心室肥厚常伴冠心病，也是透析病人发生猝死的原因。

一般认为透析病人因为血液体外循环，有反复输血，乙型病毒性肝炎发病高。戴教授在维持性血液透析患者经血液传播嗜肝病毒感染状况一项研究中，研究了来自多家医院80例不同病因的透析患者中，发现80例长期维持性血液透析患者中，虽然经血液传播病毒感染63.8%，其中HBV阳性21例（26.2%），但处于感染状态的乙型病毒性肝炎并不高。意外的检出一种经血传播的一种噬肝病毒TTV病毒感染率高达35%。在国内首次报道了血液透析病人TTV病毒感染状况和基因型别及其感染的相关因素，为透析病人预防提供了依据。

三、循证医学要求收集最新最好的科学研究依据，

循证医学一般是通过基础医学研究和以病人为中心的随机化双盲临床试验，找到更准确、更安全、更方便的诊疗方法。要求临床医师运用积累的临床经验，针对每个病人对就医的选择、对疾病的担心程度以及对治疗手段期望的不同，而采取不同的治疗措施。

戴勇教授长期致力于临床肾脏病、血液净化、医学遗传、分子生物学的临床治疗和科学研究以及医学实验动物管理工作。在他的近三十年的临床生涯里，致力于临床新技术的开展和引进，将他在实验室研究成果转化为临床实际应用。他领导和参与开展了数十项临床新技术和新方法的研究。

他在对已成为21世纪人类面临的公共健康问题的慢性肾脏病早期临床预警、早期诊断与干预的新策略研究中，对慢性肾脏病的关键病理机制肾脏纤维化进行重点深入系统的研究，旨在在创建慢性肾脏病研究的基础理论和综合研究技术平台及临床诊断应用体系，阐明肾脏纤维化的机制，获得肾脏纤维化启动和进展的关键调控因子，为临床诊断和治疗提供新的思路和理论依据。在对终末期肾脏病作为肾脏替代治疗中的肾移植与排斥反应细胞生物信息衍变及其关键分子的研究中，戴教授首先利用基因芯片技术检测大鼠同基因移植物和异基因移植物中基因差异性表达，探讨肾移植急性排斥反应早期移植物内基因表达的改变，为进一步明确肾移植急性排斥发病机理及寻找早期临床诊断标志奠定基础。

　　  自身免疫性疾病（AID）是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要原因，被民间称为“不死的癌症”。戴勇教授的基于系统生物组学的自身免疫性疾病的应用基础和临床的系列研究涉及了自身免疫性疾病原型系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎和特发性血小板减少性紫癜，建立了一系列特异标志物筛选和功能研究技术平台，建立治疗靶点的发现新策略，建立AID发病机制研究新角度，自主研发风湿病易感基因SNPs芯片诊断试剂盒及建立系统性红斑狼疮血清肽谱、血清及尿代谢物谱诊断模型。不仅为最终攻克系统性红斑狼疮做出了巨大的贡献，而且有助于更深刻地理解其他自身免疫性疾病，同时还为研究自身免疫性疾病提供新的思路和技术平台，从而为治疗这些疾病提供更为有效的方法。

　　  戴勇教授采用生物信息学技术还对常见的几种恶性肿瘤生物标志物进行筛选及关键因子研究。探索了在恶性肿瘤与正常对照组间基因表达谱、microRNA和全基因组蛋白H3K27三甲基化水平表达差异性，寻找与肿瘤发生发展相关的生物标志物，从而为恶性肿瘤的早期诊断提供了新的依据。

　　  戴教授主持的“遗传因素导致严重先天性出生缺陷的分子机制及早期筛查研究”，旨在建立出生缺陷疾病特异诱导干细胞及诱导分化成体神经细胞技术体系和表观调控网络模型，并结合新一代高通量测序、DNA芯片和生物信息学等技术深度揭示出生缺陷遗传学发病分子机制，寻找致病基因和突变位点，为出生缺陷早期筛查提供新的途径。研究目标是要达到创建出生缺陷疾病特异诱导干细胞及诱导分化成体神经细胞技术体系和表观调控网络模型，获得相关的组蛋白修饰及DNA甲基化差异图谱；对严重出生缺陷致病基因的定位、分子克隆与功能进行研究，以期获得我国严重出生缺陷相关病理性相关SNP、CNVs和基因，并阐明它们在组织器官发育中的生物学功能；研制出生缺陷靶向寡核苷酸微阵列比较基因组杂交芯片，完善我国人群的基因组突变位点信息，研发具有高分辨率、高敏感性、高特异性和靶向性等优点的出生缺陷靶向寡核苷酸微阵列比较基因组杂交芯片临床诊断试剂盒；创建以蛋白质组学的母体外周血蛋白标志物为基础的快速、准确产前筛查胎儿遗传性疾病技术平台，开发新的生物统计分析方法，实现无创伤性产前筛查胎儿先天遗传病异常。

　　  后记

戴教授认为，只有将循证医学要素有机地结合起来进行综合考虑，临床医师和病人才能在诊断和治疗上面获得共识，达到最佳的治疗效果和生活质量。同时，循证医学也有助于科研人员在研究中发现问题、解决问题，取得创新性成果。

专家简介

　　  戴勇，男，博士，教授，研究员，主任医师，博士研究生导师。暨南大学第二临床医学院临床医学研究中心主任，深圳市胰岛干细胞移植公共实验平台（重点实验室）主任。承担和完成各级研究课题42项，获国家发明专利2项，在国内外发表论文360余篇，被SCI、EI收录论文38篇。获省市科研成果奖11项。