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人类配子发生、成熟障碍与胚胎停育的分子机制

2021-09-16

 

我国人口基数大,不孕不育患者众多,生殖障碍和出生缺陷相关疾病发病率高,这不仅严重影响家庭的稳定和社会的和谐发展,而且关乎民族的繁衍。针对制约我国生殖相关疾病发病原因探究的病例信息不全、样本少、分类不准确等问题,中国科学技术大学联合多家临床单位,在国家重点研发计划项目“人类配子发生、成熟障碍与胚胎停育的分子机制”的支持下,以人类配子发生、成熟障碍和胚胎停育为核心,从临床病例出发开展基础研究,再把基础研究取得的发现用临床标本进行验证和干预尝试。该项目的实施不仅能够揭示人类配子发生和成熟障碍的分子基础、调控机制,还将为人类不孕不育的诊断和干预提供候选分子靶标,从而提高不孕不育的治疗效率、促进人类生殖健康。
 
1 项目成果
项目充分利用我国不孕不育患者数量多、种类丰富的资源优势,按统一标准、统一方法收集了无精子和少弱畸形精子症散发样本1万余例、不育家系1 000余个,并进行了统一的组织学、细胞学、生化分子生物学、遗传学和表观遗传学等分析,在此基础上对患者分类,把上述所有信息进行统一管理,建立了病例信息和组织材料齐全、管理规范的人类生殖疾病资源库(http://mcg.ustc.edu.cn/sdap1/case)。
项目组建立并优化了人类不育突变筛查方法,开发了人类睾丸细胞转录组分析平台,建立了梗阻性无精子症患者和非梗阻性无精子症患者的不同类型生殖细胞的microRNA差异表达谱,绘制了体外成熟人类卵母细胞单细胞转录组图谱等,为发现不育致病因子提供参考数据集和重要技术支撑。以人类生殖疾病资源库样本为依托,项目组从人类生殖障碍出发,结合高通量测序分析,发现了30余个导致人类不孕不育的新的致病变异,并阐明了其中10余个变异的致病机理。
此外,项目组利用扩展多能性干细胞(EPS)早期胚胎三种谱系均有贡献的能力,将小鼠EPS细胞接种到微孔中,通过建立KSOM-ETS的条件培养基,获得与小鼠自然受精囊胚形态相似的类囊胚结构。这个新模型绕过了配子的使用,可以有效回避人类自然受精胚胎研究中的伦理争议,对于以高通量方式揭示早期胚胎的发育机制具有重要意义。
 
2 社会效益
生殖疾病资源是我国重要且独特的遗传资源,但临床样本入组标准、处理方法、分析分类标准、运输保存条件等不尽统一,目的性不强,导致大量人力、物力的浪费。项目建立的人类生殖疾病资源库保存了我国特有生殖相关疾病的非再生遗传资源,为研究人类生育的调控机制、揭示调控原理提供了不可多得的天然模型和研究材料。依托人类生殖疾病资源库,项目组发现了30余个导致人类不育的致病突变,有望促进不育症的无创性诊断和人工辅助生殖胚胎的遗传筛查等,提高辅助生殖和不育症治疗成功率,减轻家庭和国家的经济负担。该项研究取得的成果,也可促进生殖生物学、发育生物学、遗传学和医学等学科发展,推动胚胎植入前遗传学检测(PGT)等技术研发和产业化。同时,通过项目的实施,培养了一批能够独立从事生殖生物学和生殖医学研究的后备力量,打造了一支在国际生殖生物学和生殖医学领域具有重要影响力的创新研究团队,为促进人类生殖健康研究提供了人才保障。

注:文章系国家重点研发计划“人类配子发生、成熟障碍与胚胎停育的分子机制”项目(2016YFC1000600)成果。