您的位置:首页

详情

让徘徊于十字路口的硼中子俘获疗法尽早造福人类——中国工程院院士周永茂

2021-07-13

 

放疗具有100余年的历史,在癌症的局部治疗中彰显了其独特的功用。中国工程院院士周永茂长期在反应堆工程和科技一线从事设计、研究和建设工作,曾领导民用微堆的开发和利用。近20多年来,周永茂院士专注于硼中子俘获疗法(BNCT)技术的研发与应用。2010年,他牵头自主开发出BNCT专用中子源装置——医院中子照射器。2014年,我国首例黑色素瘤病患的硼中子俘获疗法临床试治研究在医院中子照射器上成功获得实施,达到预期验证目标。我国治癌任务迫切艰巨,但放疗器械数量严重不足,为此,周永茂院士呼吁相关部门能把放疗治癌纳入建设健康中国的战略轨道,让我国的各类放疗设备能够自行生产、合理布局,服务于抗癌的第一线,建成具有中国特色的放疗治癌体系,造福人类。
 
1 中子与硼相遇,促使硼中子治癌技术精准高效
在传统放疗中,程度不同地存在“敌我难分”的问题,病灶范围包含着癌变组织、受侵犯的正常组织与完全正常组织,因而,传统放疗对于成团结块的癌患效果明显、副作用小,而对分散交叉的癌患效果较差,且正常组织受损较重、副作用更明显。随着科技的进步,放疗从“粗犷”向“准、精、高效”转变,科学家们相继开发出图像引导技术(IGRT)、剂量引导技术(DGRT)、质子疗法、重离子疗法、硼中子俘获疗法(BNCT)等一系列精准放疗技术。
二元放疗——硼中子俘获疗法(BNCT)是放疗理论上的一次跃进。硼的稳定同位素10B与热中子起核反应,10B原子核被分裂成两个碎块,载负巨大裂变能的一块是α粒子,另一块是7Li离子。两者在机体内的射程各为9μm和4μm(均小于细胞的尺度),而释放的能量达到2.31MeV。BNCT是把浓集的10B同位素掺在与癌细胞具有强烈亲和性的专用药剂内,通过静脉血管输入机体内的癌细胞,当癌细胞积聚足够的10B同位素数量后,就用热中子照射。掺硼的生物药剂既无毒性也无药性,热中子能量仅0.025eV,对机体不产生电离作用。但10B同位素碰上并吸收热中子立即产生核裂变反应,产生高LET粒子,具有更高的RBE,达到更好的疗效。
BNCT不用人工技术而用生物自然亲和性实现靶向,辐射不是从人体外部输入而是在患部就地发生,产生的辐射不是低LET而是最高LET的粒子,因而是精准高效放疗的极致者。这种二元理论除应用于放疗治癌外,在治疗非癌的风湿性关节炎、清除血管斑块、消除脏器移植后的排异等免疫系统问题方面也值得深入研究、大力开发。
 
2 成功的临床试用,彰显硼中子刀的开发应用潜力
整体来看,已经投入临床应用的现代放疗装置分成普及型、先进型、理想型三大类。普及型适用于广谱的肿瘤治疗,技术上完全成熟,建造规模与费用适中。该型器械有χ刀、γ刀以及更精准的TOMO刀。普及型装置造价约千万元量级,适合在各类医院内大量建造与使用。先进型适用于某些容积较大、部位较特殊或性质较异常的难治性癌患,使用器械为质子刀和重离子刀。质子刀是大型的质子加速器,规模较大、构造复杂,建造费用达到几亿元。重离子刀的规模更大、结构更复杂,一般投资十亿元或更多。该类装置治疗费用较高,维护运行需要多工种专业人员,适合设置在医学研究中心与人口密集城市的大医院中。理想型二元的硼中子刀适用于其他疗法无法应对的人体关键部位、弥散状分布以及腺体或脊髓内恶变等极难治疗的肿瘤。二元放疗为多学科交叉、多技术集成的复合体,开发难度高,使用器械特殊,已投入临床应用的包括大中型研究核反应堆、我国的医院中子照射器(超高安全性的微型中子源堆)、日本的中能质子回旋加速器等。图1和图2分别为我国微型反应堆中子源医院中子照射器(堆功率30kW)应用示意图和日本中能质子回旋加速器中子源(最大功率30kW)结构示意图。我国的医院中子照射器建造成本在亿元左右,运行维护无特殊专业需求,无论规模还是价格都适于医院使用,在加速器中子源装置完全成熟前,将是硼中子刀的一种实际选择。
我国癌患多年来高发不下,新增与死亡的癌症病例主要为肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌,目前的外科手术、化疗与放疗的治疗水平整体可以胜任。但癌患病例数额过大,新增加上原存病例,每年就医的癌患有500万600万人,现存的治疗器械数量严重不足。以放疗为例,发达国家一般百万人口要配备十几套,我国仅为1.4套,差10倍以上。
普及型器械是放疗治癌的主要手段,它适应面广、治疗简便、风险较低、耗费可行,可以在县、区一级的医院装备。即便是TOMO刀,我国现行经济发展水平也允许较广设置。先进型的质子刀与重离子刀,虽然规模更大、难度更高,但我国自行研发的基础与能力同样客观存在。BNCT治癌理论提出已有85年,临床试治也历经了70年。全球10余个BNCT临床中心对脑胶质瘤、复发性头颈部癌以及恶性黑色素瘤等多种癌患共作了1400余例BNCT临床Ⅰ/Ⅱ期试治。普遍使用基于核反应堆的硼中子刀,提供BNCT的照射条件接近人们理想化的程度,验证了现行掺硼药物对人体是安全的,疗法对肿瘤均有不同程度的响应,且副作用毒性可控,证明BNCT是一项可行的治疗疑难癌患的先进放疗。
2020年初,美国《应用辐射与同位素》杂志发表了国际BNCT资深药物学家、俄亥俄州立大学病理学系巴斯教授(R.F.Barth)与该校辐射肿瘤学系格列柯拉教授(J.G.Grecula)合著的重要评论文章《处于十字路口的BNCT,此刻我们怎么办》,引发全球BNCT研究者的深入思考。该文所述的“十字路口”,周永茂院士认为可概括为两种迹象:其一,迄今BNCT临床试治病例总数远低于后起的质子刀放疗(逾10万例病患)和重离子刀放疗(达上万例病患);其二,所选择癌症种类的临床结果,还不足以体现二元理论的优越与独特性质。巴斯教授认为造成这种局面的主要原因是中子源和掺硼药剂问题,在他看来,BNCT要走出徘徊不前的十字路口将是一个较为漫长而且迂回崎岖的历程。但这个过渡时期,却为我国研发BNCT提供了一个非常难得的赶超良机。
 
3 抓住机遇,提出开发与布局我国BNCT的建议
我国BNCT研发起步较早,20世纪90年代受日本BNCT成就的鼓舞,医疗界、核科技界、高校以及民营企业的一些基层团组和个人,抱着对BNCT高度的期待与强烈的兴趣开展了相关基础课题的研究,经长期坚持形成了一批基本成果。具有代表性的就是在核工业全力支持扶助下,由民营企业北京凯佰特科技股份有限公司投资建成的世界首台基于微型核反应堆的硼中子刀——医院中子照射器(IHNI)。我国自行研发的IHNI设计排除了堆芯熔化事故发生的可能,为BNCT治疗应用提供了一个超安全、强中子束流、操作简便、价格低廉、可设置于医院内的中子源装置,深得国际BNCT学界的赞许与关注。2014年,在IHNI装置上临床照射试验的一名脚底患浅表扩散型恶性黑色素瘤的中年男子,经照射后5年随诊,无原地复发,患者恢复司机职业行动自如。虽然依靠基层的自觉与民营企业有限的投入,实现了我国BNCT研发应用的突破,但就BNCT总体水平而言,我国作为一个核大国相关的开发与布局仍显不足。
中国科学院历经10年时间,耗资23亿元于2018年建成了大型核装置——散裂中子源,首项应用领域就设定为中子俘获疗法,并计划于5年内开展BNCT临床治疗。国家相关部门于2019年9月深入基层听取BNCT科研人员的汇报与建议。2020年,研发BNCT软硬件实力雄厚的中国核工业集团也开始组织“BNCT是否符合集团经营方向”的调研事项。多家民间资本纷纷表示愿为BNCT的中子源装置建设以及掺硼药剂合成研究提供资金。
周永茂院士认为,我国开发BNCT首先要把其纳入到治癌的大行列中。日本全国建立有33个BNCT研发团组,使中子源应接不暇。我国的研发团组寥寥可数,因此要借鉴国家863计划、国家973计划等科技资金资助的有效经验,设立BNCT专项研发基金,鼓励有志趣、敢担当的医务人员、科研人员开展创新研究。有了专人专做,BNCT才会有进展,隐藏的潜力才能被发掘出来。至于中子源,我国现成的年照射能力500例的硼中子刀——IHNI,在近年内足以应对各类癌症的细胞研究、动物试验以及某些肿瘤的临床试治。考虑到存在发展超过预期的可能性,我国几年内也有必要再建造新的硼中子刀,应对快速增长的基础照射需要以及高难度癌患的试治。中国中原对外工程有限公司经多年研发提出了一个改进的微堆型硼中子刀设计方案,在完全保留IHNI型堆的固有安全特性以及建造规模和运行功率外,创新地把超热中子束照射强度从原有(35)×108 n/cm2·s提升到超过1×109 n/cm2·s的数值,建造成本与建造周期维持与IHNI建造相似。考虑我国在抗癌领域的国际合作与国际义务,中国中原对外工程有限公司还与多方合作,提出了装备改进微堆型硼中子刀的核医疗船设计方案(图3),可满足世界卫生组织国际BNCT巡回医疗之需。值得一提的是,我国在开发的硼中子刀除了微堆型外还有质子加速器型的硼中子刀,因此中子源在我国不可能成为阻碍BNCT开发的滞后因素。
掺硼药剂问题需特别重视。当前,掺硼药物成为BNCT进展的关键点,谁能研制成功新的高效掺硼药物,就能成为振兴BNCT的领跑者,我国不能落在后面。国际上第三代掺硼药物迟迟没有开发成功,这为我国实现赶超提供了良机。《神经肿瘤学》杂志2003年第62期发表的瑞典乌普萨拉大学的论文提出一种可期望的高效掺硼药剂——配位的掺硼脂质体。这是一种高分子量新药物,比低分子量的BSH和BPA的质素高出4个数量级,这无疑会大大提高进入癌细胞的药物数量。而且进入细胞后,药物释放出的硼会扩散进入细胞质与细胞核,可说是一种理想化的BNCT药剂。注射用紫杉醇脂质体(力朴素)是一种常用的化疗药物,由南京绿叶思科药业有限公司自主研发成功,该公司目前已成为国内重要的脂质体注射液生产企业。在此基础上,攻克BNCT应用的脂质体药剂虽然会有种种困难,但不断努力终会有进展。
多年来,我国癌患高发,年新增病例数与死亡数已占世界之首,成为建设富强中国的一块绊脚石。面对现有放疗器械数量与需求差距巨大、自给率低的现状,急需加大开发力度。周院士表示,我国当前已具备自行研制几类主要放疗器械的水平与规模生产的能力,因此必须摒弃谈到高科技就是“买买买”的旧思维,立足国内、放手开发,只要方向明确,政策给力,各方面协同创新,再难的事也一定能办成。