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探求未知 攻克骨再生医学难题——重庆医科大学骨发育与再生平台主任涂小林教授

2021-07-13

 

涂小林教授从事骨发育、骨再生研究近20年,提出“骨细胞作为靶向细胞调控干细胞命运、成骨和破骨细胞分化、骨稳态”的假说,发现骨细胞重要生理功能,对Wnt和Notch信号等的研究走在世界前沿。2014年他加入重庆医科大学,组建骨发育与再生科研团队,主持国家自然科学基金联合基金重点项目和面上项目研究。涂小林教授致力于了解成骨细胞发育分化机理,开发骨的合成代谢药物,以及开展3D打印修复骨缺损和病变组织,攻克再生医学难题。
 
1 追寻知识,提出骨细胞是骨合成代谢的靶向细胞假说
1988年,涂小林从江西大学生物系本科毕业,随后在南京农业大学攻读兽医微生物学和免疫学硕士学位,毕业后,在上海水产大学(现上海海洋大学)从事本科鱼病学教学,28岁因参加并承担的上海河口地区养殖对虾暴发性病毒病病原调查与快速诊断技术研究工作突出,被破格升为副教授。1996年到2004年,先后在日本爱媛大学、加拿大维多利亚大学和美国UCLA等大学攻读博士学位和从事免疫学博士后研究。
2011年,涂小林开始研究骨细胞Wnt和Notch信号如何调控成骨细胞发育与维持骨稳态,取得了重要发现。他观察到作为成骨细胞发育终端的骨细胞通过激活经典Wnt信号调控成骨和破骨细胞发育的生理作用,为临床应用提供了理论依据;提出了骨细胞作为靶向细胞接受力和激素等促骨生成因子刺激,调控Wnt信号,控制成骨/破骨细胞分化的科学假说,开创了崭新研究方向。该发现成为美国骨矿盐疾病研究学会(ASBMR)年度杰出研究,文章发表后被Nature Reviews系列杂志连续报道。同时,涂小林将研究范围拓展到骨生物力学、血液学、肿瘤学、药物学和生物医学工程。
 
2 专注研究,发现骨细胞微环境及其重要生理功能
2014年底,涂小林加入重庆医科大学,紧锣密鼓地建立骨发育与再生研究实验室,带回建立的正负调控干细胞成骨发育的小鼠模型,脚踏实地带领学生开展研究。
涂小林申请了国家自然科学基金面上项目的资助,开展“骨细胞Wnt-Jag1微环境因子调控骨形成新机制及其对骨流失的保护作用研究”,解析骨细胞Wnt/β-catenin信号产生代谢效应的细胞是骨细胞及其成骨机制,发现不依赖于sclerostin的骨细胞Wnt保护失重骨丢失的机制。在创新发现的基础上,他提出并验证了“骨细胞Wnt-Jag1微环境因子调控骨形成”的科学假说,从全新的角度探讨发育终端的骨细胞反向调控骨发育的重要机制及其转化应用价值,开发对太空探测与不运动骨丢失的保障价值。
2020年,涂小林再次获得国家自然科学基金面上项目资助,解析该微环境缩短一半骨折愈合时间和不受破骨细胞影响的机制,并转化应用于大动物。
此外,涂小林还试图将研究发现与骨生物材料相结合,与中山大学干细胞组织工程科学家合作,申请了国家自然科学基金联合基金重点项目“骨细胞Wnt-Jag1微环境因子构建基于干细胞的骨类器官研究”。
他的研究工作取得重大进展,自主研发了尚无商业产品的生物材料与细胞一体化3D生物打印技术与装备,建立了两级正压、万级无菌器官培养室,设计并组建了低氧仿真器官培养体系。发现了骨细胞的重要医学功能:①反向调控骨形成和骨吸收;②加速骨折愈合,可以转化研究骨折不愈合或骨不连的世界性难题;③100%抵抗失重引致的骨流失,这种效果是以前的研究中从未被发现的,转化性很强。
 
3 落地转化,为临床应用提供服务
涂小林教授认为科研是为实际应用服务的,带领团队开展3D打印修复骨缺损和病变组织,研究了材料与细胞一体化3D打印技术与装备,探索云端打印、iPSC标准化生产骨修复功能模块/骨类器官,正在积极开展产业化。
3.1 材料与细胞一体化3D打印技术与装备
他发明的生物材料与活体细胞一体化3D生物打印机与技术体系是一项具有颠覆性新生物材料构建技术,可用于基础与临床研究以及治疗。该产品打印的细胞在材料中存活率高达94%,而且体外成骨分化、矿化远远超过2018年度国家重点研发计划“增材制造与激光制造”重点专项多细胞精准3D打印技术与装备的关键技术要求(比如10天细胞存活率85%以上等)。骨科现有植入物是纯材料或者材料加涂层,如何实现材料里的细胞存活、分化等是骨科行业“卡脖子”问题,在国际上尚无类似材料与细胞同时打印的机器。涂教授通过基础研究的突破开辟了一个全新的领域,研制的材料与细胞一体化3D打印技术与装备在类器官再生医学领域处于国际领先地位。
3.2 云端打印、iPSC标准化生产骨修复功能模块/骨类器官,及未来云端打印智能成骨的医疗应用
以iPSC标准化生产骨修复功能模块/骨类器官先进技术为基础,未来将带来骨修复和加速骨愈合相关产业链的多个变革。病人可将MRI或者CT图像通过医院云端传送,在体外集中制造,构建骨修复功能模块或者骨类器官进行临床应用。其特点是具有病人骨头形状、高度仿真的理化、生物微环境,快速修复动物和人的骨缺损;具有骨形成和骨吸收、干细胞自我更新的功能,以及生物材料吸收降解可控,自然替换、长成患者自身骨头的优点,匹配病区微环境;冲击现有植入物520年后必须翻修的世界难题,医疗价值显著,市场前景巨大。
“雄关漫道真如铁,而今迈步从头越”,虽然取得瞩目成就,但涂小林教授从未停止攀登科研高峰。多年来,他沉浸于当下,让科研的步伐走的实实在在,一步步地迈向更高目标。