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研发“活字印刷”模拟算法 推进计算化学学科发展——武汉理工大学化学化工与生命科学学院郑铮教授
2019-08-02
郑铮，武汉理工大学化学化工与生命科学学院教授，2018年入选湖北省第八批“青年百人计划”。长期从事计算化学及化学信息学研究，以药物设计和蛋白质工程方向的算法开发、理论研究及程序设计为主要工作方向，设计开发了“活字印刷（Movable Type）”分子自由能模拟算法，以此为基础建立了计算软件平台，并成功实现了商业化应用。在期刊发表学术论文20余篇。
1 自由能模拟算法开发及应用
郑铮教授研究的重点是开发快速且可靠的分子自由能模拟算法，他提出的“活字印刷”算法是一种采用平行化运算的分子自由能算法。其创新点在于将三维结构数据降维且分割成正交化的一维结构数据，利用正交数据间的相对独立性，对各自独立的玻尔兹曼分布进行平行化数值积分运算，从而迅速计算出任意分子构象所在的局部系综的配分方程，进而用于亥姆霍兹自由能的计算，该算法将众多分子构象所在能量区域的玻尔兹曼分布“放置” 于平行化运算的“活字模板”上，并根据结构信息“排列”，当结构能量收集完毕后则将自由能“打印”输出。可将传统分子动力学的计算周期缩短10至15倍。在随后的研究中，又将该算法拓展至分子对接（MT-HeatMap算法）、溶剂化能运算（KMTISM算法）以及基于自由能的小分子构象搜索（MT-CS算法）等领域里。该算法在不影响计算精度的前提下提高计算速度，在药物设计、分子建模及蛋白质工程等领域都有着良好的应用前景。
目前，Movable Type软件平台软件产品DivCon Discovery Suite-Movable Type Package已被包括美国德州大学MD 安德森癌症中心、Sunovion制药公司、葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline LLC）等多家研究机构与企业广泛使用。
2 能量方程的开发
能量方程是任何结构预测与优化算法的核心。郑铮教授于2010年、2011年连续开发出两款经验化能量方程LISA与LISA+。LISA的创新之处在于采用人工神经网络技术筛选出独立的能量项。LISA+则基于充分的结构数据挖掘，建立了完善的氢键模型及配体金属作用模型。在LISA+算法中，引入定量构效关系（QSAR）的概念，根据配体分子的特征值将其分类，针对不同的配体类型，建立不同的能量参数。在随后的研究中，郑铮教授受到图论与贝叶斯理论的启发，在2012年开发了基于统计力场的能量模型KECSA，通过重新定义统计力场模型中的“参照态（Reference State）”，去除结构数据中的噪音，从而得到独立的原子对之间的玻尔兹曼分布。在解决“如何赋予统计力场模型合理的物理解释”这一科学问题上迈出坚实的一步。KECSA模型在2015年由Drug Design Data Resource（D3R）平台组织的SAMPL5受体-配体结合能双盲检测中获得较好成绩。他还将图论、贝叶斯场论及大数据理论引入统计力场模型，建立了可媲美经典分子力场模型的GARF力场模型。
3 跨学科合作
计算化学的一个重要功能就是指导和辅助开展化学实验工作。郑铮教授多次与实验化学家进行合作，并取得了多项创新成果。
3.1 建立获得性免疫反应的体外模拟
该项目利用不同长度、性质的DNA片段，模拟遗传物质所诱发的抗原识别、免疫反应及免疫排除与记忆等一系列过程。郑铮教授协助该研究组建立了化学动力学模型，针对抗原物质DNA模拟片段在抗原呈递细胞DNA模拟片段与T细胞DNA模拟片段间的传导，及随后诱发的免疫反应中诸多DNA模拟片段间的链式反应进行了动力学研究。通过计算结果指导并协助该研究组对不同的DNA片段进行设计。
3.2 多位点变异的人类CRABP2蛋白与维生素A酸的结合自由能研究
该项目利用实验与计算结合的手段，首先采用由Dr. Babak Borhan教授研究组自主合成得到的一组具不同位点变异的CRABP2蛋白，并已知其与维生素A酸的结合自由能数据，对“活字印刷”算法进行单盲检测。在得到可靠的验证结果后，运用“活字印刷”算法根据所设计的新位点变异，及所预测的与维生素A酸的结合自由能，给出可更有效结合维生素A酸的CRABP2蛋白的实验设计方案。在与实验结果印证后，得到较高的预测成功率。
