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揭示人类生殖能力调控机制——国家“青年千人计划”专家、山东大学张亮然教授

2018-07-17

染色体非整倍性是导致人类不孕不育、流产、胚胎停育及出生缺陷的主要原因。人类胚胎染色体非整倍体发生的概率会随着女性生育年龄的增加而呈指数递增,特别在女性生育年龄的晚期甚至会超过50%。即使在年轻女性中,染色体非整倍性发生的概率也高达10%,研究表明,大多数(约90%)胚胎非整倍体来源于女性减数分裂染色体的错误分离。但是,在男性以及其他生物中染色体非整倍性发生的概率通常不超过1%。为何女性会产生如此高频率的染色体分离错误?多年来人们从不同的角度开展了大量的探索研究,提出了多种解释,但是仍然没有找到问题的根源。

正常人的体细胞为二倍体,即细胞中含有两套染色体,一套来自于父亲,另一套来自于母亲。男性和女性生殖细胞在减数分裂过程中首先发生同源染色体的分离,然后发生姊妹染色体的分离,形成单倍体的精子/卵细胞。然而,女性染色体分离错误的概率比男性高很多。如果染色体数目异常的卵细胞与精子结合,那么形成的受精卵为非整倍体。最常见的例子是唐氏综合征,又称21三体综合征,即受精卵有三条21号染色体。随着女性生育年龄的增加,这种错误的概率呈指数递增。

山东大学高等医学研究院张亮然教授课题组详细、系统地分析了男性和女性生殖细胞减数分裂在重组频率和分布等方面的异同。最终发现,两性之间在减数分裂重组过程的大多数阶段都是相似的。但是,由于两性减数分裂细胞在染色体组织结构上的差异,导致女性能获得较多的减数分裂重组。而且,与男性相比,女性减数分裂存在特异性的“缺陷”,被称之为“交叉成熟缺陷”,导致大约25%的重组中间体不能形成真正的交叉重组。正是这一重组“缺陷”最终导致高频率的染色体分离错误和非整倍体胚胎。由于重组过程在女性的胚胎期就已完成,因而不会受到其生育年龄的影响。但是在“交叉成熟缺陷”的基础上,年龄等因素会进一步增加染色体错误分离的频率。在该发现的基础上,他们还对先前的各种发现和理论进行了整合,对这种“缺陷”在进化上的意义进行了探讨。2017年3月9日,该研究成果以题为Inefficient crossover maturation underlies elevated aneuploidy in human female meiosis的研究论文,发表于国际学术期刊《细胞》(Cell)上。这一成果一经发表即受到了国内外的广泛关注和高度评价。卵母细胞研究领域著名的Marie-Helene Verlhac教授在著名的学术论文评价网站F1000给出了三颗星的最高评价,认为这是女性减数分裂染色体错误分离机制研究方面的重大突破(This article presents a major breakthrough in the understanding the origin of the innate susceptibility of human female meiosis to chromosome segregation errors, such as aneuploidy)。

女性减数分裂错误的概率会随着年龄的增大而增加,张亮然教授课题组不仅发现了女性减数分裂重组过程中特异的“交叉成熟缺陷”,还利用实验数据统计出了其发生概率。更为重要的是,这项发现为将来的研究指明了方向。而对于引起这一缺陷的具体原因,还有待相关研究揭示。这一发现也具有重要的理论意义,如果能找到具体的基因,就有可能发展出相应的技术方法对其进行改造,从而改善人类的生殖能力。如果找到的目标基因等在其它生物中有类似的作用,那么也可以应用于不同生物,调控其生殖能力。

专家简介

张亮然,山东大学“齐鲁青年学者”特聘教授,第十一批“千人计划”青年人才入选者,山东大学高等医学研究院,微生物技术国家重点实验室教授。主要从事减数分裂同源重组的分子机制、染色体不稳定性的分子机制、同源重组技术的应用研究。