潜心病毒分子进化研究 助力流行病学发展——中国科学院微生物研究所刘翟

2017-04-12

在诸多传染病病原体中，RNA病毒（禽流感病毒、埃博拉病毒、冠状病毒等）作为一类重要的传染性病原，经常会造成较大规模的暴发与流行，严重影响公共卫生和社会经济发展；同时，RNA病毒变异速率快、遗传模式独特等特点又使之成为进化生物学研究领域的重要研究对象。

中国科学院微生物研究所刘翟研究员，自2005年进入中国科学院微生物研究所进行研究工作以来，专注于传染病病原体起源演化和遗传变异的研究，特别是新发突发重要RNA病毒，如禽流感病毒、埃博拉病毒、MERS冠状病毒的研究，取得了多项创新与发现。

揭示重要禽流感病毒的起源、传播规律与频发根源

2013年2月，我国报导了人感染H7N9亚型禽流感病毒，严重危害了我国公共卫生安全。当时，该新发病原的起源与演化成为指导病毒防控的最重要科学问题之一。刘翟多角度系统阐释了我国H7N9禽流感病毒的起源。提出了如下观点：（1）病毒源于多重禽流感病毒重配；（2）病毒基因曾长时间在我国存在；（3）病毒起源具有多态性。他清晰描画出H7N9禽流感病毒起源与演化路线，为我国进行H7N9禽流感病毒防控提供了重要科学依据。该研究成果以长论文形式发表在Lancet杂志，并配发同期评论文章Genesis of avian-origin H7N9 influenza A viruses点评该研究。评论称：“刘翟等人报道了H7N9禽流感病毒的8个基因片段的系统发生研究，为研究病毒的起源做出了重要工作。”美国国立卫生研究院过敏和传染病研究所（NIAID）主任A.S. Fauci教授在New England Journal of Medicine的展望文章 Pandemic Influenza Viruses - Hoping for the Road Not Taken提及并引用H7N9起源的工作。该研究成果是中国科学院H7N9禽流感应急项目的主要研究成果之一。

刘翟通过随后的研究提出并建立了以H7N9禽流感病毒为代表的病毒演化动态重配模型，该演化模型阐述了流感病毒演化新的分子机制，提出了跨地域传播造成病毒纷杂的基因型，指出了活禽市场是造成病毒多态性传播的关键节点，并据此建议了进行活禽市场管控。该研究成果发表在Nature Communications杂志（影响因子：10.7），病毒演化模型被后续研究相继证实，目前该论文已被引用40次。

为了找出我国频发人感染禽流感病毒的根源，刘翟对禽流感基因大数据进行了系统的生物信息学研究，揭示了我国禽流感病毒分布特点，表明了野生水鸟会导致病毒复杂度增加，完善了禽流感病毒感染人的路径，提出了H9N2隐性带毒家禽的高危害性。研究成果于2014年相继发表在Lancet、Protein & Cell和Science in China：Life Sciences，指出隐性带毒家禽是新病毒产生的“孵化器”和“混合器”，是我国禽流感病毒频发的重要原因。该研究成果也为我国今后防控禽流感病毒指出了新的方向。

明晰了埃博拉病毒的遗传多态性和演化动力学

2014年至今，西非暴发了大规模埃博拉疫情，造成超过2.8万人死亡。我国政府自2014年以来在西非萨拉里昂多次派出医疗检测队，帮助非洲人民进行埃博拉病毒样本的检测，并获得了重要的病毒基因数据。合理利用这些重要数据，找出病毒演化的规律，不仅可以帮助非洲同胞抗击埃博拉，同时还能为我国提前防御提供重要信息。刘翟作为生物信息学专家被邀协助我国援非医疗监测队进行病毒基因演化和多态性研究。研究结果：（1）更正了美国科学家在Science上提出的埃博拉病毒变异加快的假说；（2）明确了病毒在塞拉利昂的传播路径；（3）揭示了病毒多态性持续增加的现状。该成果于2015年5月13日在线发表于Nature杂志，并配发评论文章Latest Ebola data rule out rapid mutation。该文的发表，结束了国际上关于埃博拉病毒变异速率加快的争论，表明了埃博拉病毒的传播并没有造成有害变异的增加。该研究成果不仅为埃博拉病毒防控提供了重要的科学依据，同时为疫苗和治疗靶点研发指明的方向。需要指出的是，我们高效的生物信息学分析工作使得该研究论文投稿日期比欧洲团队早两个多月，这也向国际展示了我国应对新发突发传染病的反应速度。近期（2015年9—10月），刘翟接连在“中国科学院和美国科学院联合会议——传染病、生物安全与全球健康”“中美生命科学联合研究中心传染病防控年度会议”上针对埃博拉病毒演化的最新研究结果作大会报告，并参与评审了埃博拉病毒研究的重要论文。

揭示了流入我国的MERS-CoV是新型重组病毒

2012年，中东地区出现了新型冠状病毒感染人事件，随后被认定为中东呼吸综合征病毒（MERS-CoV）。在随后几年内该病毒不断向各国传播，并在韩国造成流行。2015年5月，一名病毒携带者由韩国进入中国，发病并入院，引起了我国的广泛关注。由于病毒在韩国表现出了较之中东地区更强的感染性，因此关于病毒变异的研究刻不容缓。刘翟第一时间进行病毒起源与演化研究，指出了在韩国暴发和进入我国的病毒较之最初的病毒发生了重要的基因重组，重组区包括病毒重要的表面抗原S蛋白。该研究结果让人们重新认识了MERS-CoV，为研究病毒的传播性做出了重要指示，同时也为疫苗与药物的研发提供了重要数据。研究结果于2015年9月8日发表于美国微生物学会mBio杂志，并配发由美国哥伦比亚大学Ian Lipkin教授同期评论文章Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Recombination and the Evolution of Science and Public Health in China。文中肯定了中国自2003年SARS暴发以来在传染病防控与病原研究领域的巨大进步。

改进了病毒演化的分析方法

应对新发突发传染病病原体的研究，生物信息学分析方法和演化模型的提出和改进至关重要。为了解决新发突发病原采样缺失和数据限制这种常见问题，刘翟提出了利用生态学数据弥补病毒数据缺失的分析策略，该方法成功的应用于H7N9、H6N1、H10N8和H5N6等禽流感病毒的溯源工作，大大提升了病毒溯源的精确性。在病毒演化与传播研究中，刘翟改进了常规分析方法，建立了整合分子水平系统发生，群体水平种系传播，以及多基因分型的研究方法，从宏观、群体、分子层面全面解释了病毒演化，同时减少了计算模型带来的偏差。该研究方法使得快速解析禽流感和埃博拉病毒的演化规律成为可能。

自参加工作以来，刘翟专注于利用生物信息学进行传染病病原体遗传与演化研究，包括禽流感、埃博拉、MERS-CoV等重要新发突发病毒；揭示了这些重要病原的起源与演化规律；提出了关于重要传染病病原演化的新理论，并得到了后续相关研究的验证；利用进化生物学和生物信息学研究策略与方法回答病原生物学领域的一系列重要科学问题，提出并改进了若干重要研究方法。目前，关于RNA病毒演化与生物信息学的研究成果在国际上走在前沿。

人物介绍

刘翟，中国科学院微生物研究所研究员，博士。2000年毕业于北京大学生命科学院获理学学士；2005年毕业于北京大学生命科学院生物信息中心，获生物信息学博士学位。2005年进入中国科学院微生物研究所进行博士后研究。2009年留所工作，在微生物所信息中心任助理研究员、副研究员，并于2014年被破格评为研究员。入选2014年第二批“万人计划”青年拔尖人才项目支持。