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创新细胞生物学研究 揭示人类衰老奥秘——童坦君院士

2017-03-21

童坦君院士是我国老年医学基础研究领域的领军人物之一,现任北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系教授,北京大学衰老研究中心主任,北京大学校学术委员会委员,中国老年学学会衰老与抗衰老科学委员会荣誉主任委员,卫生部老年医学重点实验室学术委员会主任。先后主持多项国家973计划课题、国家自然科学基金重点项目和面上项目、国家攻关课题等,科研成果先后获得15项国家和省部级奖励和荣誉。在国内外学术期刊上发表研究论文300余篇,主编《医学老年学》等专业书籍4部,参编50余部。

掀开衰老基础医学新篇章

1982年,童坦君院士与张宗玉教授共同建立了北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系衰老分子机理研究室,2004年3月以童教授衰老分子机理研究室为主体成立了北京大学衰老研究中心,为促进我国衰老基础医学研究的技术交流和学科发展提供了学术平台。

随着我国人口老龄化形势的日趋严峻,在包括童院士在内的衰老基础研究领军人物的积极倡导下,国家对老年医学及相关学科的支持力度不断加大。以衰老控制机理及分子调控机制为首的衰老和衰老相关疾病基础研究已被纳入医学科技发展“十二五”规划中的基础研究重点任务。童坦君院士衰老机理方向的研究课题先后受到4项973计划和多项国家自然科学基金的资助,课题组以人胚肺二倍体成纤维细胞(2BS细胞)为衰老模型,从多角度、多层次对细胞衰老相关基因及其调控网络进行了全面系统的探索分析。研究成果丰硕,创新性明显,累计荣获15项国家和省部级奖励,在世界一流学术期刊发表的以衰老主导基因p16为代表的多篇专业论著获得国际同行的一致肯定和广泛引用。以童坦君院士衰老分子机理研究为重要里程碑的我国衰老基础医学正在以前所未有的速度蓬勃发展,在国际衰老研究领域的学术影响与日俱增。

建立细胞衰老评价体系

细胞是生物体的基本单位,细胞衰老在一定程度上反映了整体衰老的进程。寻找能够客观准确评价细胞衰老程度的生物标志是进行衰老机理研究的前提,也是老年基础医学研究中的一个难题。为了克服传统检测方法在检测灵敏度或特异性方面存在的缺陷,童坦君院士试图筛查细胞衰老的标志性基因并与已有指标联合起来,建立一套定量评价细胞衰老的“指征”体系。应用cDNA芯片在4 000多种基因中筛选年轻细胞与衰老细胞的差异表达基因,并从中成功鉴定出了α-2-巨球蛋白基因。该基因在衰老细胞中的表达水平显著高于年轻细胞,而且表达强度与细胞代龄的线性关系好,易检出,易定量,从而最后选定α-2-巨球蛋白基因作为细胞衰老标志基因。他们还发现α-2-巨球蛋白在老年人血细胞中的表达强于在新生儿中的表达,该研究成果在ExpGerontol杂志刊出后即引起国际学术界的关注。经过长期摸索验证,童坦君院士领导的衰老研究中心终于成功建立了7项细胞衰老检测指标,包括端粒长度、DNA损伤修复能力、衰老相关β半乳糖苷酶活性、细胞增殖速度、非酶糖基化含量、线粒体DNA片段缺失程度和衰老相关基因表达水平,即“细胞衰老的生物学年龄指征”。童院士主持完成的人类细胞“年龄”的基因水平生物学指征估算,建立了一套国际承认的评估细胞衰老的定量指标,并成功应用于细胞衰老及药物抗衰的检测和研究。该成果荣获了2005年度北京市科技进步一等奖。

揭秘细胞衰老主导基因——p16

p16基因(细胞周期蛋白激酶抑制物基因)是一种抑癌基因,为了研究p16基因在细胞衰老过程中的作用机制和调控途径,童坦君教授团队构建了可以抑制p16表达和增强p16表达的基因重组体,分别导入2BS细胞以观察其传代次数与衰老速度。研究发现抑制p16基因表达,不仅细胞衰老速度减慢,寿命延长,而且端粒的缩短速度也减慢;反之,增加p16基因表达,不仅细胞衰老速度加快,寿命缩短,而且端粒缩短也加快。进一步研究证明,p16基因并没有影响端粒酶,而是通过影响一种被称为Rb的蛋白质分子起作用的。他们的研究揭示了p16基因在衰老过程中高表达是细胞衰老的主要原因,并阐明了作为人类细胞衰老主导基因的p16基因促进细胞衰老的具体作用机制。该成果被评选为“2002年中国十大科技进展”之一。

此后,童坦君院士团队又将研究目光瞄准了以p16为中心的细胞衰老相关基因调控网络研究。结果表明p16的表达在转录水平受到SIRT1、PPAR-γ、HBP1等因子的调控,在转录后水平受到HuR、AUF1、NSun2等因子的调节,特别是NSun2介导的p16的3’非翻译区甲基化为转录后基因调控研究提供了新的方向。以上成果开拓了以p16为代表的衰老相关基因及其调控机制研究的新视野,创新性明显。童院士课题组多年来对细胞衰老主导基因p16进行了全面系统的研究并取得了举世瞩目的成绩,在国际衰老基础医学研究领域占有重要的一席之地。

衰老相关基因的自主克隆与功能分析

衰老是一个受多个基因调控的复杂生理过程,除了衰老主导基因p16以外,童坦君院士还对其它衰老相关基因进行了基因克隆和功能分析。童教授课题组通过抑制性消减杂交的方法筛选到一个在年轻细胞高表达的细胞衰老抑制基因(cellular senescenceinhibited gene, CSIG),该基因是其实验室自主克隆到的人类衰老相关新基因。CSIG的表达水平随细胞代龄逐渐下降,并在人体外周血白细胞中呈现相同的变化趋势(CSIG的mRNA水平在新生儿中明显高于老年人),提示它不仅与细胞衰老相关,也与个体衰老相关。功能分析显示其有延缓细胞衰老的作用,进一步研究发现CSIG 可与PTEN mRNA的5’非翻译区结合,使其翻译水平下降;过表达CSIG可延缓细胞衰老,而下调PTEN则可抑制CSIG这一作用。上述研究揭示了一种以PTEN为媒介,翻译调控相关的调节细胞复制性衰老的新途径。研究CSIG基因在衰老时表达变化的机制发现,转录因子E2F1可结合CSIG基因启动子,激活CSIG的转录。细胞衰老时,E2F1对CSIG的转录激活作用减弱是引起CSIG表达降低的因素之一。

SIRT1是一种组蛋白脱乙酰化酶,其表达增强可延缓多种动物衰老,但能否延缓人体衰老尚不明确。童教授创新性地利用2BS细胞验证了SIRT1过表达可延缓人类细胞衰老,此外他还对人类细胞中SIRT1基因的转录调控进行深入研究,报道过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)可抑制SIRT1启动子活性加快衰老进程,并证明了SIRT1蛋白可与PPARγ形成复合物实现自我负反馈调节。他们还证明了PPARγ与细胞衰老的关系,发现活化的PPARγ可以上调p16的表达进而促进细胞衰老。

童院士团队在科研过程中意外发现衰老相关基因p21可保护衰老细胞免于凋亡,p21这一新功能的发现获得了美国细胞生理学杂志审稿人的高度评价,认为“提出了一个非常有意思的生物学问题”。此外,在通过蛋白质降解途径调控衰老进程的机理研究方面,他们发现泛素-蛋白酶体途径的泛素化E3连接酶WWP1可通过降解P27蛋白而延缓细胞衰老,从而揭示了调控细胞衰老进程的一种新的分子模式。

积极开展抗衰延寿科普工作

童坦君院士不仅心系人口老龄化的社会战略和细胞衰老的分子机理研究,对强化人们抗衰老意识和普及养生常识同样积极关注。尽管年近古稀童院士并不熟悉互联网,但始终没有忘记把网络作为衰老医学信息交流和抗衰老科普宣传的阵地。2003年12月,童坦君创办了中华健康老年网(http://age.bjmu.edu.cn/),免费向社会提供衰老中心的最新研究成果以及国际衰老医学的前沿进展,同时也为老年朋友们创建了一个了解抗衰延寿知识的科普平台。网站点击率目前已接近30万人次,获得了社会各界的一致好评。此外,应北京市科协的邀请,2010年7月童坦君院士在首都科学讲堂为北京市民讲授了有关衰老的科普知识,对衰老研究的科学目标、衰老的分子机理以及养生保健常识进行了深入浅出的讲解,最后还向广大市民介绍了多位长寿老人以及自己的养生经验和体会。