新型膦配体的设计及其于偶联反应上的应用

2016-02-25

合成和创造新物质是有机化学家的重要使命。合成化学的发展将能够有效地促进其他学科尤其是药物化学、材料化学的进步。目前新药、新材料的开发无一不是基于有效的合成方法之上，故此，研究简单高效的有机合成方法具有重大的意义。随着化学研究的不断发展，新的合成手段不断涌现，其中高效、高选择性以及高原子经济性是有机合成方法不断追求的目标，催化是实现这一目标的最有效、最重要的手段。随着过渡金属催化剂的引入，科学家成功实现了许多传统方法无法解决的成键模式。例如钯催化交叉偶联反应的发现成功实现了传统方法无法解决的芳基卤代物的活化反应，从而大大拓展了偶联反应在各个领域中的应用。也正因为此，2010年的诺贝尔化学奖授予了在此领域作出突出贡献的三位科学家——铃木章、根岸荣一以及理查德·赫克。然而，过渡金属的种类有限且催化效率较低往往限制了此领域的进一步发展。

真正使得过渡金属催化的有机合成反应取得突飞猛进的发展是配体的引入，配体可以很好地调控反应的选择性、催化效率等。基于目前偶联反应中存在的挑战和机遇，香港理工大学深圳研究院研究团队在金属催化的有机合成反应领域开展了系统深入的研究工作，从高度可调膦配体的设计和合成出发，探索新型以及有挑战的交叉偶联反应，从而解决当前偶联反应中一直存在的难题，取得了一系列创新性研究成果，获得了较高的国际学术地位。该项目的研究集中在新型催化体系的研究及其在有机合成方法学中的应用之上。在配体的设计合成领域取得了突破性的进展。以此为基础，项目进一步研究了一系列新型具有挑战性的偶联反应，所取得的成果具有重要的理论价值和应用潜力，为有机合成方法学和金属有机化学的发展作出了重要的贡献。

一、新型基于吲哚骨架的膦配体的设计和合成

过渡金属催化的交叉偶联反应自20世纪70年代被发现以来，经过多年的飞速发展，多种用于形成联芳烃等结构的偶联反应相继被报道。偶联反应主要有以下优点：原料种类繁多，廉价易得；反应成本低，副产物少，符合原子经济性原则；底物官能团兼容性好等等。真正实现催化偶联反应的成功，催化剂起着举足轻重的作用。金属的种类有限，真正能实现反应多样化的关键是配体，因此配体的设计是偶联反应研究中的重要课题。偶联反应的每一次突破性进展总是与新型配体的发现有着密切的关系。但至今开发新型配体实现催化剂成本与催化效率的完美结合仍具有很大的挑战。该项目重要科学发现之一是设计和合成了催化效率高且催化剂合成成本低的基于吲哚骨架的一系列膦配体，为现代偶联反应的发展起到重要的促进作用。

目前，大部份应用于交叉偶联反应的膦配体的合成过程繁复，或需利用过渡金属催化来实现配体的合成，这导致相应的膦配体不容易大量制备，从而限制了其在工业上的广泛应用。另外，配体设计的可调性不高，阻碍了其在更多偶联反应中的应用。基于此，项目组设计了以吲哚-苯环为基本骨架的膦配体。此设计主要具备以下优点：（1）吲哚合成方法已经成熟发展，制备过程简单直接；（2）原材料廉价易得；（3）吲哚骨架可调性高。基于上述设计思想，研究团队改良了传统合成方法，大大提高配体骨架的合成产率，再配合不同苯乙酮和苯肼原材料，制备出多个系列的吲哚类膦配体，包括N-P类、C-P类型，再加以调控吲哚与苯环上取代基的位阻及电性差异，能不同程度调控膦配体的催化活性（图1）。该研究已发表超过20篇论文。该类配体目前被国际同行广泛应用于开发新的偶联反应上。

除此以外，项目组还设计了其他的含氮杂环类膦配体，包括咔唑膦配体和苯并咪唑基膦配体等（图2），亦在多篇国际性论文中发表了其研究成果。整体而言，以上膦配体的设计能有效地提高催化剂的寿命和减低催化剂于反应中所需的剂量，并体现了高度可调的想法，其与金属的络合和催化活性的关系更是值得研究的领域。

以上膦配体的出色表现，吸引了国际同行的广泛关注。其中部份配体的合成已实现技术转让并在Strem Chemical Co.公司及其他著名化学公司（Aldrich, AK Scientific. Co. etc.）面向世界销售（图3）。

二、新型富挑战性的偶联反应的研究

如上所述，新型富挑战性的偶联反应的发展依赖于新配体的开发。基于项目开发的一系列杂环骨架膦配体，项目组进一步探索实现具有挑战性的交叉偶联反应，从而降低偶联反应的成本及扩大其应用范围。一般而言，偶联反应发生在亲电试剂和亲核试剂之间。然而目前能用于交叉偶联反应的亲电试剂仍然比较有限，主要集中在卤代芳烃，尤其芳基溴以及芳基碘化物。主要因为芳基C-Br以及C-I键更容易发生氧化加成从而被活化与亲核试剂发生偶联反应。然而，由于芳基C-Cl键发生氧化加成相对较困难，一般条件下难以被用来与亲核试剂发生交叉偶联反应。但是与芳基溴以及芳基碘化物相比，芳基氯代物价格低廉且容易获得。因此，开发芳基氯代物参与的各类成键反应具有重要的科学意义以及应用价值。

项目组利用其设计的膦配体来提高钯催化剂的活性，并成功利用极低催化当量的钯催化剂完成芳基氯代物的Suzuki偶联反应。其中利用项目组研发的Andole-Phos配体实现了高位阻的氯代芳烃与芳基硼酸的交叉偶联反应（Chem. Eur. J.2010,16,7996）、氯代芳烃的氰化反应（Org. Lett.2011,13,648）以及氯代芳烃的硼烷化（J. Org. Chem.2012,77,3543）等多种偶联反应（图4）。

除此之外，项目组也致力于应用本团队开发的高效催化剂去活化更加廉价、应用性广，但反应活性更低的新型亲电试剂于交叉偶联反应中。以团队开发的CM-phos作为配体，实现了钯催化的芳基磺酸类底物的Suzuki偶联（Angew. Chem. Int. Ed.2008,47,8059; J. Org. Chem.2008,73,7731; J. Org. Chem.2010,75,5109）、Hiyama偶联（Org. Lett.2009,11,317；Chem. Commun.2011,47,8328）、Sonogashira偶联（Chem.-Eur. J.2010,16,9982）、氨化反应（Angew. Chem. Int. Ed.2008,47,6402）、氰化反应（Angew. Chem. Int. Ed.2010,49,8918）以及硼烷化反应（Chem.-Eur. J.2011,17,6913）等多种偶联反应（图5），大大促进了廉价的芳基磺酸类化合物在有机合成中的应用。

传统过渡金属催化偶联反应主要以卤代芳烃作为亲电试剂以及有机金属化合物作为亲核试剂，无论是卤代芳烃还是有机金属化合物都是直接或者间接地由相应的C-H化合物制备而来，因此直接利用C-H化合物取代卤代芳烃或者有机金属化合物进行偶联反应无疑具有原子经济性高、环境友好等特点。该项目除了解决传统偶联反应中长期以来存在的难题以外，还进一步探索了C-H参与的偶联反应，并取得了一系列的创新成果。相关结果发表于本领域国际期刊上（J. Org. Chem.2011,73,80；Chem.-Eur. J.2011,17,761；Org. Lett.2011,13,2912；Org. Lett.2011,13,3258；RSC Adv.2012,2,9179；Org. Lett.2012,14,5306；Chem. Commun.2013,49,689；Org. Lett.2013,15,270；Chem.-Asian J.2014,9,26；Chem.-Asian J.2015,10,857；J. Org. Chem. 2015,80,1457等）。

基于以上取得的研究成果，项目组先后在化学学会评论（Chem. Soc. Rev.,影响因子30.324）、德国应用化学（Angew. Chem.，Int. Ed.,影响因子11.336）等SCI期刊上发表论文54篇，总影响因子297.599，论文被SCI期刊论文他引超过1300次，平均每篇他引大于29次。其中发表在Angew. Chem. Int. Ed.上的论文（2010，49，8918-8922；2009,48,7436-7439）被杂志社评为热门文章（Hot Paper），论文Angew. Chem. Int. Ed. （2010,49,8918-8922） 被欧洲著名药厂（阿斯特拉公司）应用于药物合成的过程中。另外，发表在Chem. Commun.（2013,49,689-691）上以甲苯作为酰基化试剂的前体对芳基C-H键进行氧化酰基化的工作是该杂志社当年被引用次数最多的4篇论文之一；发表在Chem. Eur. J.上的论文（2013,19,15802-15814）被大量下载；发表在Org. Lett. （2011,13,648-651）及J. Org. Chem. （2010,75,5109-5112）上的论文分别被第15期及18期GalChimia时报选为Top Five文章。项目获美国/世界发明专利两项（Ligand for transition metals and methods of use，专利号：US 8212056B2；Novel benzimidazolyl phosphines as ligands for transition metal-catalyzed coupling and amination reactions，专利号：WO2015/039606A1）。以上项目成果已获得2014年度高等学校科学研究优秀成果自然科学二等奖。

由于项目的突出影响，项目负责人邝福儿教授于2013年获得裘槎基金会（Croucher Foundation）颁发的“优秀科研者奖”，并于2013年获得香港理工大学“校长特设卓越表现／成就奖”。邝教授亦获得多个优配研究基金的资助，连续7年获香港研究资助局资助共430万港元，于2013及2015年获得深圳市基础研究项目，最近亦获得国家自然科学基金面上项目。以此项目为基础，邝教授在国内外会议上多次作大会邀请报告，连续四年获得“亚洲核心计划讲学奖”，受到国内外同行的广泛关注。另一完成人苏秋铭博士也因其出色的研究工作，于2010年获得由香港科学会颁发的“年轻科学家奖”，其博士论文获得2010年Eli Lily（礼来药厂）亚洲优秀研究生论文奖一等奖。

项目负责人及主要完成人简介

项目负责人：邝福儿，香港理工大学及香港理工大学深圳研究院教授。2000年博士毕业于香港中文大学，获裘槎基金会博士后奖学金（Croucher Foundation Postdoctoral Fellowship），曾在麻省理工学院跟随国际偶联反应专家Prof. Stephen.L. Buchwald进行博士后研究。2003年回到香港理工大学，2007年、2010年和2014年分别晋升为助理教授、副教授和教授。现于香港理工大学及香港理工大学深圳研究院从事过渡金属催化交叉偶联反应的催化剂及方法研究。已发表100余篇SCI收录论文，论文引用次数超过4000，h指数高达39。三篇已发表文章均被Angew. Chem. Int. Ed.杂志选为热门文章。另有三篇文章分别于2004年（Chemical Communications）， 2007年（Organic Letters）和2010年（J. Am. Chem. Soc.）评为当年度相应杂志十大引用次数最多文章。科研成果已申请专利4项，多个系列的膦配体已成功转让于Strem化工公司，并于2011年年底在全球发售。先后承担深圳市基础研究项目、国家自然科学基金面上项目及香港研究资助局等课题。

近年来，邝教授主持多项重大课题并获得了多种国内外奖项，如2010年由亚大地区颁发的新加坡ACP Lectureship Award和日本ACP Lectureship Award，2011年由亚大地区颁发的中国ACP Lectureship Award，2012年由亚大地区颁发的泰国ACP Lectureship Award，2014年由亚大地区颁发的韩国ACP Lectureship Award。此外，还曾获得2007年、2010年香港理工大学学院奖，2009年、2010年香港理工大学应用生物及化学科技学系优秀教师奖，2010年美国礼来制药公司最佳博士研究生导师奖，2013年Croucher Senior Research Fellowship Award，最近因其在科研工作上的突出表现，被ICCC41评为Rising Star科学家之一，其研究成果被授予“2014年度高等学校科学研究优秀成果自然科学二等奖”。邝教授于2015年受WILEY出版社邀请，担任《配体的设计与交叉偶联反应》一书总编辑。

主要完成人：苏秋铭，香港理工大学客席助理教授。2006年以一级荣誉毕业于香港理工大学应用生物及化学科技学系，同年跟随邝福儿教授进行研究生学习，2010年毕业并获得哲学（化学）博士学位。于2010年获得香港青年科学家奖，荣获Eli Lilly最佳论文奖。2012～2013年，前往新加坡科技研究局材料与工程研究院（IMRE）跟随林民生教授进行博士后研究。现就职于香港理工大学担任客席助理教授一职。共发表SCI收录论文33篇，总引用次数超过1000次，h指数为19，主要研究方向为膦配体的设计合成及其在偶联反应、不对称催化中的应用。

蔡珮盈，香港理工大学及香港理工大学深圳研究院应用生物及化学科技学系博士后。2010年毕业于香港理工大学应用生物及化学科技学系，同年跟随邝福儿教授进行研究生学习，2014年毕业并获得哲学（化学）博士学位。目前发表SCI收录论文17篇，主要研究方向为膦配体的设计合成及其在偶联反应、不对称催化中的应用，有机金属催化的直接官能化反应及氧化偶联反应。

黄信文，香港理工大学应用生物及化学科技学系研究员。2010年毕业于香港理工大学应用生物及化学科技学系，同年跟随邝福儿教授进行研究生学习，2014年毕业并获得哲学（化学）博士学位。目前发表SCI收录论文9篇，主要研究方向为膦配体的设计合成及其在偶联反应。

原安茔，香港理工大学应用生物及化学科技学系博士研究生。2011年以一级荣誉毕业于香港理工大学应用生物及化学科技学系，同年跟随邝福儿教授进行研究生学习，现为博士四年级研究生。目前发表SCI收录论文8篇，主要研究方向为膦配体的设计合成及其在偶联反应、有机金属催化的直接官能化反应。

傅伟聪，香港理工大学应用生物及化学科技学系博士研究生。2012年毕业于香港浸会大学化学系，同年跟随邝福儿教授进行研究生学习，现为博士三年级研究生。主要研究方向为膦配体的在偶联反应、有机金属催化的直接官能化反应上。

杨清镜，香港理工大学应用生物及化学科技学系助理研究员。2009年本科毕业于中国云南楚雄师范学院化学与生命科学学院，2012年毕业于中国云南民族大学化学与生物技术学院并获得硕士学位。2013年加入邝福儿教授团队，现职助理研究员。主要研究方向为不对称催化中的应用、有机金属催化的直接官能化反应及氧化偶联。