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铂类化合物及双环铂临床研究——广东中山大学肿瘤防治中心管忠震教授

2015-10-21

  虽然近十年来分子靶向药物不断开发上市,多种癌症的治疗水平有了长足的进步,但细胞毒化学治疗仍然是癌症(特别是晚期癌症)治疗不可或缺的手段之一。其中,铂类化合物系一种临床常用的广谱抗癌药。特别是1977Einhorn氏报告以顺铂(CDDP)为主的联合化疗治愈晚期、转移性睾丸癌后,铂类化合物的抗癌使用价值日益受到重视。

一、奈达铂(Nedaplatin)的临床研究

顺氯氨铂虽然对多种癌症具有明确的治疗价值,但其缺点是具有肾毒性,且常引起明显的恶心呕吐。为此,多国学者试图改变含铂化合物的化学结构,以期减轻其毒性反应并保持或取得更优疗效。在这方面比较成功的是卡铂(Carboplatin)。虽然其血液毒性较顺氯氨铂强,但因肾毒性稍有减轻,且恶心呕吐明显较顺铂为轻,故在临床广泛使用。

19956月日本盐野义制药公司研制开发了一个新型第二代铂类化合物奈达铂(Nedaplatin),主要是与核苷反应生成核苷–铂化物,其溶出度约为顺铂的10倍。2014年管忠震与徐瑞华在《中国肿瘤临床》杂志撰文介绍其特点为:1)抗癌谱较广;2)与多种化疗药物联合具有良好疗效;3)联合效疗有增效作用;4)与顺铂无完全交叉耐药性;5)不良反应较低,除血液毒性外,其肾毒性及恶心呕吐均较顺铂为轻。

2002年,受国家食品药品监督管理局委托,由中山大学肿瘤中心牵头,全国六家医院对国内仿制的奈达铂进行Ⅱ期临床研究(《癌症》2002.2,(12):1354--1358),治疗组为奈达铂+VDS,对照组为DDP+VDS,治疗晚期非小细胞性肺癌。结论为:奈达铂单药治疗对晚期NSCLC有一定疗效;对顺铂或卡铂耐药的患者,奈达铂仍有一定的效果;不良反应主要为骨髓抑制,特别是血小板下降。一般印象认为奈达铂的疗效及特点类似卡铂。今年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上,日本作者报告奈达铂联合化疗治疗非小细胞鳞癌疗效优于顺铂加多西他赛联合化疗。

二、双环铂的临床研究

1996年草酸铂(Oxaliplatin)在法国上市,由于其结构的改变,对晚期大肠癌具有特别的疗效,已在全球广泛使用。2003年由北京兴大公司研制开发另一新型铂类化合物——双环铂,化学名为顺铂Ⅰ(1,1-环丁二羧酸)二氨合铂Ⅱ(1,1-环丁二羧酸)络合物,研发者认为这是一种带“分子开关”的新型铂类化合物,预期应有更好的抗癌疗效。20033月经国家食品药品监督管理局批准进行临床研究。

200311月至200510月,由广州中山大学肿瘤中心国家抗肿瘤新药临床试验研究中心完成Ⅰ期临床研究,证明该品安全性良好,其胃肠道反应及肾毒性低于顺铂,其血液毒性与剂量相关,MTD 650mg/m2,推荐550mg/m2作为Ⅱ期临床试验剂量。

20098月开始,由中山大学肿瘤医院作为牵头单位,北京协和医院、北京肿瘤医院、武汉同济医院、江苏省肿瘤医院、解放军301医院等全国15家医院共同协作,对双环铂进行了Ⅱ/Ⅲ期临床研究,对未经治疗但无法手术切除的晚期(ⅢB期及Ⅳ期)非小细胞性肺癌分别随机给予双环铂联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗,观察其缓解率(CR+PR)及安全性、疾病进展时间及总生存期。共入组240名受试者。

结果表明,在ITT人群中,双环铂组治疗后的缓解率(CR+PR)为36.44%,卡铂组缓解率为30.51%,双环铂组缓解率较高,但差异无统计学意义(P=0.33)。亚组分析,两组对肺鳞癌的最佳疗效RECIST评价结果和疾病控制率,差异有统计学意义(P值分别为0.04130.0201),对Ⅳ期肺癌患者的疾病控制率亦有统计学意义,双环铂组优于卡铂组(p=0.0306)。在pp人群中,对Ⅳ期患者疾病控制率的差异也有统计学意义,双环铂组优于卡铂组(P=0.0155)。

三、研究展望

过去十年间,癌症治疗从较粗放的抗增殖化疗逐渐转化为较精准的基因导向的个体化治疗。但在具体治疗实践层面,可以预期,至少在未来十年中,对转移性癌症的治疗,分子靶向治疗与抗增殖化学药物治疗仍将并行。

在传统抗癌药物铂类化合物中,药物研究学界一直在试图改变药物结构来改善其对某一类型癌症的疗效。铂类化合物及双环铂临床研究团队在比较双环铂与卡铂的临床研究中证明,对晚期肺鳞癌,双环铂联合化疗优于卡铂联合化疗并具有统计学差异。因此,可按国家食品药品监督管理部门(CFDA)的审批意见,在优势人群(例如晚期肺鳞癌患者)进行进一步确证性临床对照研究。

此外,因为多部位鳞癌均为铂类化疗适应症,双环铂应可在头颈部鳞癌(包括口腔癌、口咽癌、鼻咽癌)、食管鳞癌、子宫颈鳞癌等作进一步对照临床研究

 

专家简介

管忠震,193210月出生,中山医科大学肿瘤医院内科主任导师,教授,博士导师。中国抗癌协会常务理事,广东省抗癌协会理事长,香港中文大学医学院肿瘤研究所科学顾问。岭南大学医学院本科毕业,中山医科大学硕士毕业,1963年在中国医学科学院血液病研究所进修结业。1965年起从事肿瘤化疗研究及临床工作,先后任中山医科大学肿瘤医院内科主任、肿瘤学教研室主任、肿瘤医院院长。1982年获WHO奖学金赴美国M.D. Anderson Hospital作访问研究。擅长癌症特别是恶性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌及儿童期肿瘤的化学治疗。先后参加《肿瘤学》《中华内科学》《临床血液学》、《血液病诊断及疗效标准》《恶性淋巴瘤现代诊断与治疗》等著作的编写,发表论文114篇,曾是NAVELBINEIFOSFAMIDETAXOLTAXOTERECPT-11GEMZARTOPOTECAN等新药的主要研究人员。

多年来,在发展新抗癌药物及临床试验和评价方面作出突出贡献。曾负责起草我国《抗肿瘤药物临床试验指导原则》。研究成果“抗癌药物卡铂的研制及临床研究”获1992年山东省科技进步奖,“新菌抗癌1号研究”获1991年湖北医药成果一等奖及中国生物制品总公司科技进步一等奖,“阿霉素的临床研究(994例)”获1993年中华医学会一等奖,“恶性淋巴瘤临床研究”获中山医科大学医疗成果奖二等奖、三等奖各1项。曾于1990年应邀在第15届国际抗癌联盟大会(德国汉堡)上做报告。