攻关神经信号转导 研发药物治脑疾病——中国科学院院士叶玉如教授

2012-04-20

叶玉如，中国科学院院士，国际著名的神经生物学家，现任香港科技大学理学院院长，生命科学部讲座教授、分子神经科学国家重点实验室主任。叶玉如教授早期在美国开展其科研事业。1977年于波士顿Simmons学院获化学和生物学双学士学位，1983年获美国哈佛大学医学院药理学博士学位，之后投身生物药业界发展。1993年起受聘于香港科技大学，历任讲师、副教授、教授和讲座教授。现兼任多种国际知名科学期刊的主编或编委，包括美国神经科学学会（SfN）官方刊物The Journal of Neuroscience的资深编辑。她同时也担任美国神经科学学会及国际神经精神药理学协会理事会成员，并且是美国神经科学学会历史上第一位被选入理事会的国际会员。叶玉如教授在顶尖学术期刊上发表了超过210 篇论文和综述,其中包括Science、Nature、Cell、Neuron、Nature Neuroscience、Nature Cell Biology和Annual Review of Neuroscience等。论文被引用超过13，600次，这也使得她成为神经科学界文献被引用次数最多的科学家之一。她同时也拥有20多项国际专利。

叶玉如教授长期致力于探索神经科学的前沿领域，对多种神经营养因子、细胞表面受体以及蛋白激酶所介导的信号通路作了深入研究，阐述了调节神经系统发育和功能的关键生物学过程，给相关研究领域带来了重要而深远的影响。她的研究，不但揭示了多种神经系统疾病的分子机理，也为诊断和治疗这些疾病提供了重要依据。

神经营养因子与神经发育

神经营养因子（neurotrophic factor）是一类在神经元存活和生长等过程中起关键作用的蛋白，包括睫状神经营养因子（CNTF）和神经营养蛋白（neurotrophin）等几个蛋白家族。这些蛋白对于神经系统的正常运作是必不可少的。

睫状神经营养因子CNTF对于维持神经元及其周围的神经胶质细胞的生存有重要作用。过去对CNTF的研究都集中于外周神经系统。叶玉如教授首次证实，CNTF对于哺乳动物中枢神经系统的功能起关键的调节作用。更重要的是，她发现CNTF与白血病抑制因子LIF在神经元中有许多类似的功能，并通过gp130共同调控一些信号通路。由于gp130是免疫系统中白细胞介素IL-6受体复合物的重要组分，叶玉如教授的这项发现，第一次揭示了神经营养因子与免疫系统的关系，开拓了研究神经营养因子的新领域。她也发现CNTF的受体以一种独特的三元复合物的形式发挥功能，并指出受体复合物组装的结构基础以及其中决定CNTF细胞靶点的关键组分，为研发以神经营养因子为基础的神经药物提供了重要线索。尤其值得指出的是，她发现CNTF能够与其它神经营养因子协同作用，诱导神经前体细胞分化成具有特定功能的神经元。这一成果为神经干细胞的研究以及将神经营养因子用于治疗相关退化性疾病奠定了基础。

神经营养蛋白neurotrophin以其在神经元发育过程中的重要作用，被视为治疗神经退行性疾病的希望。叶玉如教授通过多年的研究发现了多种神经营养蛋白，并对相关信号通路做了深入的研究。她参与发现了神经营养蛋白3（NT-3），并率先从人和大鼠的基因组DNA中分离出神经营养蛋白4（NT-4）基因。她发现哺乳动物的NT-4与其它的神经营养蛋白有很大不同，而且其基因序列在不同物种中有较大变化，表明该分子可能通过进化不断获得新的功能。随后，她带领研究小组从鲤鱼体内分离出了一个全新的神经营养蛋白，即NT-7，并指出NT-7具有与高等动物的某些神经营养蛋白类似的作用，对研究神经营养蛋白的起源及功能进化起了推动作用。她又对不同神经营养蛋白与其受体的结合特性作了系统的研究，并发现海马区的神经元对各种神经营养蛋白有不同的反应，表明特定组合的神经营养蛋白对于神经元的分化和功能调节有重要影响。

神经元之间通过一种叫突触的结构进行信息交流，这种特殊的交流方式是维持神经元存活和功能的必要条件，也是学习和记忆等高级认知功能的生理基础。长期以来，关于神经营养蛋白及其受体的研究，都集中于受体的酪氨酸磷酸化及其下游信号通路，而受体的丝氨酸磷酸化的生物学意义还鲜为人知。叶玉如教授和她的研究团队首次发现脑源性神经营养因子BDNF的受体TrkB上存在一个关键的丝氨酸位点，这一位点可以被周期蛋白依赖性激酶Cdk5磷酸化，从而激活下游的信号分子，改变细胞骨架的结构，促进神经元树突的生长。由于树突是形成神经突触的必要结构基础，她的这一发现对于研究神经元之间的信息传递以及神经回路的形成有重要意义。通过多种动物实验模型，她最近也成功证实TrkB的丝氨酸磷酸化是调节神经可塑性以及学习和记忆能力的重要方式。因为BDNF的功能缺陷与神经退行性疾病以及抑郁和焦虑等精神行为异常密切相关，叶玉如教授的发现为相关治疗药物的开发指明了新的方向。

细胞表面受体与神经系统疾病

神经元表面存在许多受体蛋白，用于感知周边环境的变化，调节神经元的发育和功能。其中Eph受体是最大的受体酪氨酸激酶家族，广泛分布在神经系统中。这类受体在神经元利用轴突寻找靶细胞的过程中扮演着“引路人”的角色。EphA4是Eph受体家族的其中一个重要成员。这种蛋白的缺陷将引起大脑皮层神经元不能够跨过脊髓与靶细胞形成连接，从而导致大脑无法正确控制肢体的运动功能。叶玉如教授对EphA4的下游信号通路进行了长期研究。她发现一种名为alpha2-chimaerin的蛋白能够与EphA4形成复合物，进而对神经元轴突末端细胞骨架的稳定性做出调整。通过不断改变轴突末端的结构，EphA4和alpha2-chimaerin指引神经元发现靶细胞。这一信号通路的发现，进一步解释了EphA4功能异常引起运动功能失调的分子机理。由于alpha2-chimaerin突变也是Duane眼球后退综合症中导致眼球移动障碍的主要原因，叶玉如教授的发现对于研究相关神经系统疾病的病因提供了重要的实验证据。

然而EphA4的作用不仅仅局限于“引导”神经元，它在调节神经元轴突与靶细胞的连接效率方面也有不可替代的作用。轴突与靶细胞的连接部位也就是上面提到的突触。在中枢神经系统中，绝大多数兴奋性突触都位于一种被称为树突棘的结构上。这些树突棘的数量和形状的变化，与大脑的学习和记忆功能密切相关。虽然激活EphA4信号通路会导致树突棘的收缩和数量减少，但确切的分子机理还不为人所知。叶玉如教授率先发现EphA4的激活能够增强蛋白激酶Cdk5的活性，从而推动EphA4的下游信号级联反应。如果阻断Cdk5的功能，EphA4 的作用就将受到限制。这首次表明Eph-Cdk5信号通路在调节树突棘功能方面的重要作用，解释了EphA4、Cdk5和细胞骨架调节蛋白在突触发育过程中协同作用的分子机制。尤其值得一提的是，Cdk5功能失调被普遍认为是导致老年痴呆症的重要因素之一。树突棘的数量减少，以及突触功能和记忆能力的异常都是老年痴呆症等神经系统疾病的重要特征。因此，叶玉如教授关于EphA4-Cdk5调控树突棘形态的突破性发现，揭示了老年痴呆症发病过程中的两个相互关联的重要分子靶点，为设计开发针对神经系统疾病的治疗方案提供了宝贵依据。著名的老年痴呆症研究论坛（Alzheimer Research Forum）对此项发现作了专题评述。在此之后，叶玉如教授进一步研究了EphA4信号通路在精确调节神经元之间通讯效率过程中的作用。她发现EphA4能够通过激活蛋白质降解机制来调节突触上神经递质受体的含量，从而降低了神经元对外界过度刺激做出的反应。她也同时鉴定出神经递质受体降解过程中与EphA4有相互作用的关键因子，第一次从分子层面上阐述了EphA4维持神经元内部环境稳定的分子机理。这一发现，也解释了在病变条件下导致神经元之间传导效率下降的其中一个重要原因。叶玉如教授通过充分的实验证据表明，EphA4及其信号通路可以作为调控神经传导功能的靶点，对治疗与认知能力相关的神经系统疾病有重要意义。

除此之外，叶玉如教授还将有关Eph受体的研究拓展到了外周神经系统。她率先发现Eph受体聚集在运动神经元与肌肉细胞的连接处，即神经肌肉突触。她鉴定了多种EphA4的相互作用蛋白，并分析了相关的信号通路，首次证实EphA4能够通过控制基因表达来调节神经与肌肉之间的信息交流。值得一提的是，叶玉如教授和她的团队近期研究了一种被称为ephexin1的EphA4下游靶蛋白。这种蛋白的缺陷会引起神经肌肉突触的异常，使运动神经元不能够正确的支配骨骼肌，从而阻断了神经信号的传导，导致肌肉无力。在模拟先天性肌无力症的小鼠模型或者肌萎缩症等神经肌肉疾病的病例中，都会出现类似的现象。因此，叶玉如教授这一突破性发现，使得科学界对神经肌肉疾病的分子机理有了新的认识，也为治疗这些疾病指出了一个新的方向。

蛋白激酶与神经退行性疾病

蛋白激酶是调节生物功能的一类重要分子，它们活性的高低与各项生命活动息息相关。在众多蛋白激酶中，Cdk5因其与神经退行性疾病的密切关系引起很多研究组的关注。叶玉如教授在Cdk5的研究领域享有很高的国际声誉。她首次发现Cdk5存在于突触，并且可以控制神经递质受体的基因表达和聚集，从而调节突触的传导功能。她也发现Cdk5可以通过磷酸化特定的蛋白，来改变染色质的结构，因此Cdk5可以作为控制神经元基因表达的开关。叶玉如教授进一步揭示了Cdk5将细胞质内的信号传递至细胞核的信号通路，并提出Cdk5通过基因表达调控来协调各种生物学功能的观点，得到学术界的广泛认同。

虽然很多研究证明Cdk5的异常活性与多种神经退行性疾病有关，但学术界对其中具体的分子机制还了解得不多。由于神经元的死亡是很多神经退行性疾病的特征之一，叶玉如教授通过长期的研究，发现多种Cdk5底物都与神经元的死亡有关。其中一个新发现的Cdk5底物就是抑制凋亡蛋白Bcl-2。Cdk5对Bcl-2激活作用明显抑制了神经元的死亡，表明Cdk5在维持神经元的生存方面的重要作用。这项研究也同时表明，神经元需要精确控制Cdk5的功能，过高或者过低的Cdk5活性都不利于神经元的生存，并可能导致神经系统疾病。而叶玉如教授近期的一些研究项目，揭示了Cdk5与神经退行性疾病的直接关系。她发现一个被称为STAT3的蛋白是Cdk5的底物。更重要的是，STAT3在老年痴呆症的小鼠模型和患者体内都被异常的活化，从而导致神经元的死亡和各种相关的功能障碍。由于STAT3的异常在发病早期就能够监测到，因此这项研究的重大意义在于提示我们可以利用STAT3作为老年痴呆症的一种病理学标记去开发特异性的诊断工具。除了Cdk5与老年痴呆症的关系之外，叶玉如教授近期还发现Cdk5是帕金森症的发病过程中的一个重要分子开关。她指出，Cdk5能够调节神经元的自噬作用，即神经元降解自身结构并进行再循环的过程。在帕金森症的发病过程中，Cdk5通过它的底物Endophilin B1过度激活自噬作用，引起神经元内部的结构和营养物质过度流失，从而导致神经元的死亡。这一发现，不但增进了我们对帕金森症病因的了解，也为抑制帕金森症引起的神经元死亡，维持或恢复机体功能提供了一条新的途径。

后记

多年以来，叶玉如教授以第一负责人的身份承担了香港研究资助局、大学教育资助委员会和创新科技署等多个机构的科研项目，在神经系统中发现了许多崭新的信号传导途径，有力推动了前沿神经科学的研究工作和脑疾病治疗药物的开发。由于叶玉如教授在神经科学领域做出的杰出贡献，她先后荣获裘槎基金会优秀学者奖（1998），国家自然科学奖（2003），欧莱雅联合国教科文组织世界杰出女科学家成就奖（2004），何梁何利科学与技术进步奖（2008），亚太经合组织（APEC）妇女与经济高峰会议杰出创新女性奖（2011）以及法国“国家荣誉骑士勋章”（2011）。2001年荣膺中国科学院院士，2004年当选为发展中国家科学院院士。