ZH01670:威灵仙在制备治疗恶心呕吐药物中的应用

2009-03-17

一、技术领域
　　本发明涉及中药威灵仙的新用途，涉及其在制备治疗恶心呕吐药物中的应用，尤其是涉及其在制备治疗放、化疗导致的恶心呕吐的药物中的应用。
二、背景技术
　　威灵仙(Radi x c1 ema t i di s ch inens i s)，属毛茛目毛莨科铁线莲属，为毛莨科植物威灵仙的根和根茎。别名能消、铁脚威灵仙、灵仙、黑脚威灵仙、铁扫帚、老虎须、青龙须等。主要含有原白头翁素(protoanemonin)、白头翁素(anemoni n)、毛莨甙(ranuncu li n)、铁线莲皂甙(c 1 ema tos ide)，尚含多种甙元为齐墩果酸的皂甙。性温，味辛、成，归膀胱、肝经。功效祛风湿，通经络，消痰涎，散癖积。用于风寒痹痛、四肢麻木、筋脉拘挛，屈伸不利，骨哽咽喉。治痛风顽痹、腰膝冷痛、脚气疟疾、症瘕积聚、破伤风、扁桃体炎、诸骨鲠咽。
　　祖国传统中医著作对威灵仙的药用功效多有论述，主要有：
　　《唐本草》：腰、肾、脚膝、积聚、肠内诸冷病，积年不瘥，服之效。《开宝本草》：主诸风，宣通五藏，去腹内冷滞，心隔痰水久积，症瘕痃癖气块，膀胱宿脓恶水，腰膝冷疼及疗折伤。《本草衍义》：治肠风。《本草衍义补遗》：痛在上者服之。《本经逢原》：痘疹毒壅于上不能下达，腰下胫膝起灌迟者，用为下弓l。《南京民间药草》：鲜根泡酒服治胃痛；和白糖打烂敷脑门处一昼夜，见皮肤生泡即除去，治牙龈肿胀。《安徽药材》：捣敷眉心治白喉。《广西中草药》：祛风除湿，通经活络，利尿，止痛。治风湿骨痛，黄疸，浮肿，小便不利，偏头痛，跌打内伤。《海上集验方》：威灵仙去众风，通十二经脉，疏宣五脏冷脓宿水变病，微利不渴。人服此，四肢轻健，手足温暖，并得清凉。《纲目》：威灵仙，气温，味微辛成。辛泄气，成泄水，故风湿痰次之病，气妆者服之有捷效，其性大抵疏利，久服恐损真气，气弱者亦不可服之。《本草经疏》：威灵仙主诸风，而为风药之宣导善走者也。腹内冷滞，多由于寒湿，心膈痰水，乃饮停于上、中二焦也，风能胜湿，湿病喜燥，故主之也。膀胱宿脓恶水，靡不由湿所成，腰膝冷疼，亦缘湿流下部侵筋致之，祛风除湿，病随去矣。其日久积瘕、痃癖、气块及折伤，则病于血分者多，气分者少，而又未必皆由于湿，施之恐亦无当，取节焉可也。《药品化义》：灵仙，性猛急，盖走而不守，宣通十二经络。主治风、湿、痰、壅滞经络中，致成痛风走注，骨节疼痛，或肿，或麻木。风胜者，患在上，湿胜者，患在下，二者郁遏之久，化为血热，血热为本，而痰则为标矣，以此疏通经络，则血滞痰阻，无不立豁。若中风手足不遂，以此佐他药宣行气道。酒拌，治两臀痛。因其力猛，亦能软骨，以此同芎、归、龟甲、血余，治临产交骨不开，验如影响。《本草正义》：威灵仙，以走窜消克为能事，积湿停痰，血凝气滞，诸实宜之。味有微辛，故亦谓祛风，然惟风寒湿三气之留凝隧络，关节不利诸病，尚为合宜，而性颇锐利，命名之义，可想而知，乃唐人著《威灵仙传》竟谓治中风不语，手足不遂，口眼歪斜云云，则人有误会矣。
　　现代医学对于威灵仙的药理作用也进行了系统的研究，其研究成果主要集中在以下几个方面：
　　1．对循环系统的作用
　　 狭叶铁线莲(即山蓼)5 0％浸剂(1mL／kg)可使麻醉犬血压下降，肾容积缩小，其煎剂药效仅及浸剂之半。对离体蟾蜍心脏有先抑制后兴奋的作用，其浸剂药效似比煎剂约大3～5倍。其降压作用可能与对心脏的抑制有关。
　　2．对平滑肌的影响
　　狭叶铁线莲煎剂对小鼠离体肠管有明显的兴奋作用，可能是对平滑肌的直接作用，对大鼠及家兔的离体肠管亦有相似作用。对小鼠离体子宫作用不明显。  3．抗利尿作用狭叶铁线莲制剂对小鼠、大鼠、豚鼠有显著的抗利尿作用。浸剂与煎剂作用大致相等，5 0％煎剂0．2mL约相当于脑垂体后叶素0．1单位的抗利尿效果，且其作用时间似比脑垂体后叶素为长，此种作用也可能与血压下降、肾血管收缩有关。
　　4．降血糖作用
　　威灵仙浸剂对正常大鼠有显著增强葡萄糖同化的作用(即给予大鼠以大量葡萄糖后，尿糖试验仍为阴性)，故可能有降血糖作用。
　　5．其他作用
　　威灵仙(品种未鉴定)煎剂0．025g／1 0g(1／8的最小致死量)腹腔注射能轻度提高小鼠痛阀(热板法)，故可能有镇痛效能。1：3水浸剂在试管内对皮肤真菌有些抑制作用。华中威灵仙(白花藤，品种未鉴定)中提得的白花素(白头翁素)有抑菌作用。另一种威灵仙的水提取物中也有原白头翁素，可能是抗菌成分。威灵仙l 00％煎剂和200％醇提物0．3～0．4mL／1 00g灌服，均能促进麻醉大鼠胆汁分泌。200％醇提物0．5mL／kg静脉注射，能促进麻醉大胆汁分泌，0．2mL加入10mL浴皿内，对豚鼠离体回肠平滑肌有直接松弛作用，并能对抗组胺或乙酰胆碱引起的回肠收缩作用。
　　祖国传统医学流传下来许多应用威灵仙治疗各种疾病的验方，比较典型的有：
　　治手足麻痹，时发疼痛；或打扑伤损，痛不可忍，或瘫痪等症：威灵仙(炒)五两，生川乌头、五灵脂各四两，为末，醋糊丸，梧子大。每服七丸，用盐汤下。忌茶。(《普济方》)
　　治中风手足不遂，口眼歪斜，筋骨关节诸风，腰膝疼痛，伤寒头痛，鼻流清涕，皮肤风痒，瘰疬，痔疮，大小肠秘，妇人经闭：威灵仙洗焙为末，以好酒和令微湿，入竹筒内，牢塞口，九蒸九曝，如干，添酒重晒之，以白蜜和为丸，如梧桐子大。每服二十至三十丸，酒汤下。(《海上集验方》)
　　治肾脏风壅，腰膝沉重：威灵仙末，蜜丸，梧子大。温酒服八十丸。平明微利恶物如青脓胶，即是风毒积滞，如未利，再服一百丸，取下，后食粥补之一月，仍常服温补药。(孙兆·放杖丸)
　　治腰脚疼痛久不瘥：威灵仙五两，捣细罗为散，每于食前以温酒调下一钱，逐日以微利为度。(《圣惠方》威灵仙散)
　　治脚气入腹，胀闷喘急：威灵仙末，每服二钱，酒下。痛减一分则药亦减一分。(《简便单方》)
　　治疟疾：威灵仙，以酒一钟，水一钟，煎至一钟，临发温服。(《本草原始》)　　 治噎塞膈气：威灵仙一把，醋、蜜各半碗，煎五分服，吐出宿痰。(《唐瑶经验方》)
　　 治停痰宿饮，喘咳呕逆，全不入食：威灵仙(焙)、半夏(姜汁浸焙)，为末，用皂角水熬膏，丸绿豆大。每服七丸至十丸，姜汤下，一日三服，一月为验。忌荼、面。(《纲目》)
　　 治痞积：威灵仙、楮桃儿各一两。上为细末。每服三钱重，用温酒调下。(《普济方》化铁散)
　　 治癖积：威灵仙为末，炼蜜丸，如弹子大，红绢袋盛一丸，同精猪肉四两煮烂。去药吃肉，以知为度。(《幼科指掌》威灵仙丸)
　　治大肠冷积：威灵仙末，蜜丸，梧子大。一更时，生姜汤下十丸至二十丸。(《经验良方》)
　　治男妇气痛，不拘久近：威灵仙五两，生韭根二钱半，乌药五分，好酒一盏，鸡子一个。灰火煨一宿，五更视鸡子壳软为度。去渣温服，以干物压之，侧睡，向块边；渣再煎，次日服，觉刺痛，是其验也。(《摘元方》)
　　治肠风病甚不瘥：威灵仙(去土)、鸡冠花各二两。上二味，锉劈，以米醋二升煮干，更炒过，捣为末，以生鸡子清和作小饼子，炙干，再为细末。每服二钱七，空心，陈米饮调下，午复更一服。(《圣济总录》灵仙散)
　　治痔疮肿痛：威灵仙三两，水一斗，煎汤，先熏后洗，冷再温之。(《外科精义》)
　　治便毒：威灵仙、贝母、知母各一两，为末。每服三钱，空心酒调下，如不散再服。(《痈疽神秘验方》威灵仙散)
　　治破伤风：威灵仙半两，独头蒜一个，香油一钱。同捣烂，热酒冲服，汗出。(《卫生易简方》)
　　治鸡鹅骨鲠：赤茎威灵仙五钱，井华水煎服。(《圣济总录》)
　　治诸骨鲠咽：威灵仙一两二钱，砂仁一两，沙糖一盏，水二钟，煎一钟，温
服。(《纲目》)
　　治牙痛：威灵仙、毛莨各等量，鲜药洗净，捣烂取汁，1 0 0 OmL药汁加7 5％酒精1 0mL，用以防腐。用棉签沾药水擦痛牙处。注意不可多擦，以免起泡。(《全展选编·五官科》)
　　现代运用威灵仙治疗各种疾病的临床应用报道有：
　　1．治疗腮腺炎　　 ，
　　取鲜威灵仙根洗净、切细、捣烂，每1斤加米醋半斤，浸于玻璃瓶内，盖紧勿令泄气。3日后取出醋浸液，用棉签蘸涂患处，每2～3小时涂抹1次。治疗32例，除4例效果不明外，均于1～3天内症状消失。
　　2．治疗急性黄疸型传染性肝炎
　　将威灵仙根烘干研成细粉，每次取3钱与鸡蛋1个搅匀，用菜油或麻油煎后服用。每天3次，连服3天。忌牛肉、猪肉及酸辣。曾治疗1 5例，其中1 4例治愈。
　　3．治疗丝虫病
　　鲜威灵仙根1斤切碎，加水煎煮半小时后取汁，再和入红糖1斤、白酒2两煎熬片刻。总药量在5天内分1 0次服完，早晚各1次，小儿用量酌减。3 3例普查阳性病人，治疗后经1～2次复查，微丝蚴阴转者2 7例。据观察，疗效与药量、疗程有关。用药量不足1斤者，疗效较差；用二个疗程的有效率高于一个疗程。服药后未见严重反应，仅少数患者胃部有烧灼感，恶心，体温轻度升高等。
　　4．治疗关节炎
　　取威灵仙1斤切碎，和入白酒3斤，放入锅内隔水炖半小时取出，过滤后备用。每次1 0～2 0mL，日服3～4次。治疗1 5例，对改善症状有一定效果。
　　5．治疗麦粒肿、结膜炎等
　　先取2．5cm的胶布一块，中央剪一小孔(如黄豆大)，贴于患眼对侧内关穴上(双眼患病则敷双侧)，然后取威灵仙鲜叶捣烂，搓成小团，如黄豆大，置于小孔内，再覆盖一层胶布固定，并以拇指在敷药穴位上轻按半分钟，以加强药物对穴位的刺激作用。一般约4 O分钟左右，局部有轻度辣感，即可将胶布和药去掉；经1天左右，局部起一小水泡，须加以保护，以防感染。治疗麦粒肿1 2例，结膜炎6例，外伤性角膜溃疡1例，平均3天见效。
　　 6．治疗扁桃体炎
　　 取鲜威灵仙全草(或单用茎、叶)2两(干品减半)，洗净煎汤服或当茶饮，每日1剂。观察2 4 7例，有效率达9 0％。或用鲜威灵仙叶捣烂绞汁，以棉条浸透塞鼻，对咽喉炎、扁桃体炎、急性会厌炎及诸骨鲠喉均有效果。将消毒棉花捻成4～5 cm的长条，一端浸药汁塞入鼻孔(左痛塞左，右痛塞右)，达上鼻道。约4～6分钟，患者即流泪、打喷嚏，至3 0分钟左右，症状即可显著减轻。如未愈，须隔4～6小时再重复治疗。
　　7．治疗骨鲠
　　取威灵仙1两，加水2碗，煎成1碗，慢慢咽下，半至1小时内服完，一日内可咽服1～2剂。如骨鲠于食道者，酌情补液及抗感染。治疗诸骨鲠喉1 04例，服药后9 0例顺利消失，1 4例无效后改在喉镜或食道镜下取出骨鲠，有效率为8 5％左右。其中喉咽部骨鲠32例(均为鱼骨)，服药1～3剂即顺利消失者2 7例；食道骨鲠72例(35例合并不同程度感染)，均加用抗菌素，同时补液并禁食等，服药1～8剂后除8例无效外，其余经x线透视复查钡餐通过顺利，无1例产生并发症。据观察，治疗效果与异物大小、梗阻部位和异物插入软组织的深没有关。此外，有用威灵仙五钱，和入米醋适量，煎取药液缓缓咽服，治疗诸
骨鲠喉亦有效果。
　　从动物实验与临床结果看，威灵仙对骨鲠的作用可能是：1)直接作用于平滑肌，使兴奋性增强，由节律收缩变成蠕动。2)骨鲠后局部挛缩，应用威灵仙后，通过其抗组织胺作用，使局部松弛，蠕动改变，从而使骨易于松脱。食道上端为横纹肌，中下端为平滑肌，骨鲠于中下端者收效较好，可能与此有关。3）威灵仙对骨无软化作用，但喉咽食道之分泌液带酸性，有助于其发挥疗效。
　　然而，无论古代验方，还是当今临床应用研究，均未对威灵仙治疗恶心呕吐，特别是由放、化疗弓I起的恶心呕吐的应用效果进行过报道。
　　放、化疗是目前治疗或辅助手术治疗癌症的切实有效的方法，但这两种方法在杀死病患者体内癌细胞的同时，也会杀伤其它健康细胞。因此，放、化疗的最大缺陷是会给患者带来恶心、呕吐、食欲不振、白细胞下降等一系列不同程度的副作用，有的患者因呕吐而严重脱水、电解质失衡，胃痉挛、胃粘膜损伤，有的患者因呕吐而食管撕裂、隔肌疲劳，有的患者甚至会弓I起精神上的焦虑、悲伤、失望，非常痛苦，以致不少体质较弱的患者难以承受放、化疗引起的副作用而中断或放弃治疗。
　　治疗放、化疗呕吐的药物种类很多，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等，但对因放、化疗引起的呕吐治疗效果均不甚理想，而且毒副作用相对较大。自高选择性5一羟色胺(5一HT3)受体拮抗剂开发成功以来，昂丹司琼、恩丹西酮、格拉司琼等各类5一羟色胺受体拮抗剂衍生物相继问世，并迅速成为防治放、化疗引起的恶心呕吐的特效治疗药物，取得了较其他药物更为理想的治疗效果。
　　虽然5一羟色胺受体拮抗剂镇吐效果理想，但仍有许多不尽如人意之处，如其安全毒性、毒副作用令人担忧。最常见的不良反应有头痛、便秘、腹胀、腹泻、嗜睡等，还可不同程度地出现镇静、幻视、幻觉和血压升高、心电图改变等毒副作用，而且对迟发性呕吐无效。另外，上述部分药品价格昂贵，多数病人由于经济上难以承受，而不能接受正常治疗，严重影响了疾病的控制。

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